L'effetto abscopale è una teoria che descrive il motivo per cui a volte l'uso di un trattamento locale in un'area di un cancro metastatico (come la radioterapia) può provocare la riduzione del cancro in un'area non trattata. Sebbene questo fenomeno sia stato visto come un evento raro in passato, è diventato più frequente con l'arrivo di farmaci immunoterapici come gli inibitori del checkpoint per il trattamento del cancro. Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è ancora chiaro, ma si pensa che il trattamento localizzato potrebbe innescare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali in una regione lontana.
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Una risposta abscopale è stata osservata più comunemente con il melanoma metastatico, ma è stata anche dimostrata in tumori come il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro del rene, e sembra che il microambiente circostante i tumori (le cellule "normali" vicino a un tumore) può avere un ruolo nel determinare se l'effetto si verifica o meno.
Ci sono molte domande senza risposta, ma un gran numero di studi clinici sono in corso alla ricerca di risposte, nonché di metodi che potrebbero aumentare l'effetto abscopale.
Impatto e potenziale per il cancro metastatico
Il cancro metastatico, o cancro che si è diffuso in regioni oltre il tumore originale (cancro allo stadio IV), è notoriamente difficile da trattare.
Sebbene le radiazioni siano state tradizionalmente utilizzate come trattamento palliativo (per ridurre i sintomi ma non prolungare la vita) o per il controllo locale di un cancro, una comprensione dell'effetto abscopale, perché a volte si verifica e metodi per migliorare la risposta possono fornire ai medici un ulteriore metodo per il trattamento della malattia metastatica. In altre parole, imparare a potenziare l'effetto abscopale potrebbe far sì che le radiazioni diventino una parte standard del trattamento per (almeno alcuni) tumori metastatici.
Attraverso l'effetto abscopale, la radioterapia può anche potenzialmente aiutare le persone che non hanno risposto in precedenza ai farmaci immunoterapici a iniziare a rispondere.
Nozioni di base sugli effetti abscopali
L'effetto abscopale può essere meglio definito guardando le parole radice del termine.Absi riferisce a "una posizione lontana da" escopussignifica "bersaglio".
In quanto tale, l'effetto abscopale definisce un trattamento mirato a un'area del cancro del corpo che ha un effetto sul cancro in un'altra regione del corpo.
Terapia locale e sistemica
Il significato dell'effetto abscopale è più facile da capire dividendo i trattamenti contro il cancro in due categorie principali: trattamenti locali e sistemici.
I trattamenti locali, come la chirurgia, la radioterapia, la terapia con fasci di protoni e l'ablazione con radiofrequenza sono più spesso usati per trattare i tumori in stadio iniziale. Questi trattamenti sono progettati per eliminare le cellule tumorali in un'area locale, di solito la posizione originale di un tumore.
I trattamenti sistemici, o trattamenti a livello di corpo, sono solitamente il trattamento di scelta per i tumori solidi metastatici (stadio IV), poiché le cellule tumorali si sono diffuse oltre l'area del tumore originale. Quando ciò si verifica, la terapia locale non è in grado di eliminare tutte le cellule tumorali. Esempi di terapie sistemiche includono chemioterapia, terapie mirate, immunoterapia e terapia ormonale. Questi trattamenti viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si trovino nel corpo.
Terapia locale e cancro metastatico
Le terapie locali sono talvolta utilizzate con il cancro metastatico, ma di solito non con intento curativo come è con i tumori in stadio iniziale. Le radiazioni possono aiutare con i sintomi, come alleviare il dolore osseo dalle metastasi ossee o alleviare un'ostruzione nelle vie aeree a causa di un grande tumore polmonare.
Tecniche di radioterapia specializzate come la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) vengono talvolta utilizzate per il cancro metastatico con intento curativo quando sono presenti solo poche metastasi (oligometastasi). Ad esempio, il cancro ai polmoni che si è diffuso a uno o solo pochi siti nel cervello può essere trattato con SBRT (una dose elevata di radiazioni in una piccola area) nella speranza di sradicare le metastasi.
Sebbene i trattamenti locali per definizione non abbiano normalmente effetti sistemici, quando la radiazione è combinata con farmaci immunoterapici può talvolta provocare la morte di cellule tumorali in una regione distante non trattata con radiazioni (effetto abscopale).
In questi casi, si pensa che la terapia locale possa in qualche modo attivare il sistema immunitario per combattere il cancro.
Storia
L'effetto abscopale fu ipotizzato per la prima volta nel 1953 da R. H. Mole, MD. A quel tempo, era chiamato "effetto solubile" poiché sembrava che qualcosa sul trattamento di un tumore influenzasse un altro tumore.
Seguendo questa descrizione, l'effetto è stato notato raramente fino a quando non è stato iniziato a utilizzare il tipo di immunoterapia noto come inibitori del checkpoint. Gli inibitori del checkpoint possono essere considerati farmaci che potenziano la capacità del sistema immunitario di combattere le cellule tumorali "togliendo i freni" dal sistema immunitario.
Nel 2004, gli studi sugli animali hanno fornito ulteriore supporto alla teoria. Quando gli inibitori del checkpoint sono entrati in scena, un rapporto drammatico pubblicato nel 2012 suNew England Journal of Medicineha scoperto che la radioterapia combinata con un inibitore del checkpoint ha portato alla completa scomparsa di metastasi a distanza in un paziente con melanoma metastatico Un esempio più pubblico dell'effetto abscopale è stato presumibilmente visto con il cancro dell'ex presidente Jimmy Carter.
L'effetto abscopale è stato dimostrato in modo conclusivo in uno studio del 2015 utilizzando un diverso tipo di immunoterapia. Una citochina chiamata fattore stimolante le colonie granulociti-macrofagi (GM-CSF) combinata con la radioterapia ha portato a risposte abscopali nelle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma mammario.
Meccanismo
Il meccanismo alla base dell'effetto abscopale è ancora incerto, sebbene i ricercatori ritengano che una risposta immunitaria sottostante dipendente dal microambiente (cellule normali che circondano il tumore) giochi un ruolo significativo.
Azioni immunitarie
Il nostro sistema immunitario sa come combattere il cancro ma, sfortunatamente, molti tumori hanno trovato un modo per nascondersi dal sistema immunitario (come indossare una maschera) o secernere sostanze che sopprimono il sistema immunitario.
Un'ipotesi (semplicisticamente) è che la morte locale delle cellule rilasci antigeni - proteine sulle cellule cancerose che il sistema immunitario può riconoscere come anormali o "non-sé". Questi vengono rilevati dalle cellule del sistema immunitario che presentano gli antigeni ad altre cellule immunitarie, con conseguente innesco di cellule T citotossiche che possono quindi viaggiare intorno al corpo per attaccare le cellule tumorali in altre regioni. Questo riconoscimento degli antigeni da parte del sistema immunitario, in modo da poter montare una risposta immunitaria, è simile a ciò che accade quando le persone ricevono vaccinazioni contro batteri e virus.
In sostanza, l'effetto abscopale può funzionare in modo simile a un vaccino che riceveresti per prevenire un'infezione, ma funziona come un vaccino anti-cancro per uccidere invece le cellule tumorali.
Microambiente tumorale
Poiché il nostro sistema immunitario è progettato per riconoscere ed eliminare le cellule tumorali, molte persone si chiedono perché tutti i tumori non vengono semplicemente distrutti dal sistema immunitario. Come notato, molte cellule tumorali hanno scoperto modi per nascondersi dal sistema immunitario o secernere sostanze chimiche che sopprimono il sistema immunitario, e per capirlo meglio è utile guardare il microambiente tumorale, o cosa sta succedendo alle cellule normali che circondano un tumore.
Le cellule cancerose non sono semplicemente un clone di cellule che crescono da sole in modo caotico, ma hanno trovato il modo di controllare le cellule sane e normali nelle loro vicinanze.
Soppressione immunitaria / tolleranza immunitaria del microambiente
Il microambiente intorno ai tumori è spesso immunosoppresso. Ciò significa che proteine uniche sulle cellule tumorali (antigeni) non sarebbero viste (rilevate) dal sistema immunitario. Dal momento che non vengono visti, non possono essere presentati alle cellule T citotossiche in modo che queste cellule non possano essere addestrate a uscire e cacciare e uccidere le cellule tumorali.
I farmaci immunoterapici che molte persone ora conoscono - gli inibitori del checkpoint - possono funzionare (almeno in un modo) migliorando la funzione immunitaria del microambiente tumorale. Negli studi, queste cellule T innescate sono state dimostrate quando si osserva l'effetto abscopale.
La radioterapia non solo uccide le cellule tumorali, ma può anche alterare il microambiente tumorale.
Eterogenicità dei tessuti
Sappiamo che i tumori non sono un singolo clone di cellule anormali. Le cellule cancerose continuano ad evolversi e sviluppare nuove mutazioni, e diverse parti di un tumore possono effettivamente apparire molto diverse a livello molecolare o anche al microscopio. Adescando il sistema immunitario, le radiazioni possono aiutare i linfociti T a riconoscere più aspetti del cancro, o eterogeneità, rendendo il cancro più visibile al sistema immunitario.
Tipi di cancro e caratteristiche del paziente
La prova dell'effetto abscopale con la combinazione di radioterapia e farmaci immunoterapici sta diventando sempre più comune, ma è ancora tutt'altro che universale e varia in modo significativo tra diversi tipi di cancro, persone diverse e trattamenti diversi.
Definizione dell'effetto abscopale ai fini dello studio
Per essere coerenti quando si esaminano gli studi (almeno dal 2015), l'effetto abscopale è definito come una riduzione di un'area di un tumore a distanza di almeno il 30% quando viene somministrato un trattamento locale. Una risposta abscopale può essere parziale (riduzione del 30% o superiore nei tumori distanti dal sito di radiazione) o completa (senza evidenza di malattia o NED).
Tipi di cancro
L'effetto abscopale è stato ora visto con un certo numero di tipi di cancro, con la maggiore incidenza con il melanoma metastatico. Data la possibilità di avere un altro metodo per affrontare il cancro metastatico, i ricercatori hanno cercato di capire cosa prevede se il cancro risponderà o meno.
Si pensa che le cellule che si infiltrano nel tumore possano influenzare la possibilità che l'effetto abscopale possa verificarsi con un particolare tipo di cancro.
Le cellule che infiltrano il tumore (linfociti che si spostano dal flusso sanguigno in un tumore) possono avere funzioni pro-tumorali o antitumorali a seconda del tipo di cellula predominante. Le cellule T regolatorie (un tipo speciale di cellule T CD4 +) e i macrofagi sembrano avere funzioni pro-tumorali, mentre le cellule T CD8 + hanno effetti antitumorali. I tumori infiltrati dalle cellule T CD8 + hanno maggiori probabilità di mostrare l'effetto abscopale.
I tumori che hanno un'infiltrazione significativa delle cellule T includono l'adenocarcinoma polmonare, il carcinoma a cellule renali (cancro del rene) e il melanoma. Altri tumori in questo elenco includono:
- Tumori a cellule squamose della testa e del collo
- Cancro cervicale
- Cancro colorettale
- Cancro timico
- Carcinoma a cellule squamose dei polmoni
Almeno fino a quando la risposta abscopale non sarà meglio compresa e non saranno sviluppati modi per migliorare la risposta, questi sono i tumori in cui è più probabile che l'effetto sia visto. Detto questo, e come notato nello studio conclusivo del 2015 sopra, i tumori che non hanno un'infiltrazione significativa delle cellule T come il cancro al seno hanno mostrato la risposta.
Caratteristiche del paziente
Ci sono anche caratteristiche del paziente che possono indicare chi ha maggiori probabilità di avere una risposta abscopale. Uno di questi è la presenza di un sistema immunitario sano. Le persone che hanno una soppressione del midollo osseo a causa della chemioterapia o che hanno tumori che si sono infiltrati nel midollo osseo, hanno meno probabilità di avere la risposta.
Peso del tumore
Il carico tumorale è un termine usato dai medici per descrivere l'estensione del cancro nel corpo. Un carico tumorale maggiore può essere correlato a un volume maggiore di tumore, un diametro maggiore del tumore, un numero maggiore di metastasi o una combinazione di questi.
Almeno negli studi fino ad ora, sembra che le persone che hanno un carico tumorale maggiore lo sianoDi menopuò avere una risposta abscopale alle radiazioni più l'immunoterapia.
Trattamenti contro il cancro associati alla risposta abscopale
L'effetto abscopale è visto di gran lunga più comunemente quando i farmaci immunoterapici sono combinati con la radioterapia, sebbene siano stati pubblicati casi clinici quando la radiazione viene utilizzata da sola e con la crioterapia (negli uomini con cancro alla prostata). Si pensa che l'uso della chemioterapia combinato con l'immunoterapia possa avere un effetto in qualche modo simile.
Tipi di immunoterapia ed effetto abscopale
Esistono molti tipi diversi di immunoterapia, con le diverse forme che utilizzano il sistema immunitario o principi del sistema immunitario per combattere il cancro.
Di questi, gli inibitori del checkpoint sono stati valutati più ampiamente rispetto all'effetto abscopale. Questi farmaci agiscono, in sostanza, staccando i freni dal sistema immunitario in modo che attacchi le cellule tumorali.
Gli inibitori del checkpoint attualmente approvati (con indicazioni diverse) includono:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(La maggior parte di questi farmaci sono inibitori PD1 o PD-L1, con Yervoy che è un inibitore CTLA-4.)
Altre forme di immunoterapia che vengono esaminate per il potenziale di sfruttare l'effetto abscopale includono ulteriori inibitori del checkpoint, terapia con cellule T CAR (un tipo di terapia cellulare adottiva), modulatori del sistema immunitario (citochine) e vaccini contro il cancro.
Tipi di radiazioni ed effetto abscopale
L'effetto abscopale è stato osservato più comunemente con la radioterapia a fasci esterni convenzionali, ma è anche in fase di valutazione con la radioterapia stereotassica del corpo, la terapia con fasci di protoni e altri trattamenti locali come l'ablazione con radiofrequenza.
Radioterapia a fascio esterno
Una revisione del 2018 di 16 studi clinici su persone con melanoma metastatico che hanno ricevuto l'inibitore del checkpoint Yervoy (ipilimumab) più radioterapia ha rilevato un numero significativo di tassi di risposta abscopale e una migliore sopravvivenza (senza alcun aumento significativo degli effetti collaterali). l'effetto è stato notato in una mediana del 26,5% delle persone sulla combinazione di Yervoy e radiazioni, con eventi avversi non maggiori rispetto alle persone nei gruppi di controllo che hanno ricevuto Yervoy da solo.
Con il cancro ai polmoni, uno studio del 2017 inLancet Oncology(KEYNOTE-001) hanno scoperto che le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che erano state precedentemente trattate con qualsiasi radiazione avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga e una migliore sopravvivenza globale quando trattate con Keytruda (pembrolizumab). sito, la sopravvivenza globale è stata di 10,7 mesi rispetto a 5,3 mesi senza radiazioni.
Ci sono diversi casi clinici dell'effetto abscopale nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, con alcuni pazienti che non mostrano evidenza di malattia per un periodo di tempo prolungato a seguito della combinazione di radioterapia e inibitori del checkpoint.
Rari casi clinici hanno anche notato l'effetto abscopale delle radiazioni in almeno una persona con tumori come cancro al seno, cancro esofageo, cancro al fegato e cancro alla prostata (con crioterapia).
Con Radioterapia Corpo Stereotassica
L'effetto abscopale è stato dimostrato anche con radiazioni localizzate ad alte dosi sotto forma di radioterapia corporea stereotassica (SBRT). In uno studio del 2018 pubblicato suJournal of Clinical Oncology,le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato sono state assegnate a uno dei due gruppi. Un gruppo ha ricevuto Keytruda (pembrolizumab) da solo, mentre l'altro ha ricevuto Keytruda in combinazione con SBRT in un sito di metastasi entro sette giorni dall'inizio del Keytruda. Il tasso di risposta di coloro che hanno ricevuto la combinazione è stato del 41%, rispetto al solo 19% di coloro che hanno ricevuto Keytruda da solo.
Allo stesso modo, uno studio del 2018 che esamina la combinazione di immunoterapia con SBRT rispetto alla sola immunoterapia per le persone con melanoma con metastasi cerebrali ha scoperto che la combinazione era associata a quasi il doppio della sopravvivenza globale.
Caratteristiche delle radiazioni e probabilità dell'effetto abscopale
La dose ottimale, il frazionamento, la tempistica e la dimensione del campo di radiazione sono ancora sconosciute, ma le risposte relative all'SBRT suggeriscono che un piccolo campo di radiazione è stato efficace nel suscitare una risposta, almeno per alcune persone. Poiché i linfociti T sono molto sensibili alle radiazioni, il trattamento su un'area più ampia o un regime di radiazioni più lungo può ridurre la possibilità di vedere l'effetto abscopale.
Potenziale per migliorare la risposta all'immunoterapia
Un eccitante potenziale utilizzo dell'effetto abscopale può essere nelle persone che inizialmente non rispondono ai farmaci immunoterapici (inibitori del checkpoint). Sebbene questi farmaci a volte possano essere molto efficaci nel ridurre i tumori come il melanoma o il cancro del polmone non a piccole cellule, e talvolta anche portare a una remissione completa, funzionano solo in una percentuale relativamente piccola di persone.
In particolare, i tumori che hanno bassi livelli di PD-L1 o un basso carico mutazionale tendono a non rispondere bene a questi farmaci. Ci sono anche alcuni tipi di tumori che non rispondono affatto bene agli inibitori del checkpoint.
La speranza è che le radiazioni possano far sì che questi farmaci agiscano in alcune persone per le quali in precedenza erano inefficaci. Uno studio del 2018 pubblicato inMedicina della naturaha esaminato le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico che non rispondevano a Yervoy (ipilimumab) da solo rispetto alle persone trattate con una combinazione di Yervoy e radiazioni. Tra coloro che hanno ricevuto il trattamento di combinazione, il 18% degli arruolati e il 33% delle persone che potevano essere adeguatamente valutate hanno avuto una risposta oggettiva al trattamento. Complessivamente, la combinazione dell'inibitore del checkpoint e delle radiazioni ha portato al controllo della malattia nel 31% delle persone. Di coloro che hanno raggiunto il controllo della malattia, la sopravvivenza globale è stata di 20,4 mesi rispetto ai 3,5 mesi nel gruppo di controllo.
Le cellule immunitarie sono state analizzate sia in coloro che non hanno risposto sia in coloro che hanno risposto (in cui le radiazioni hanno indotto una risposta a Yervoy) per aiutare a determinare il meccanismo che ha portato alla risposta abscopale. Gli attuali biomarcatori utilizzati per prevedere una risposta agli inibitori del checkpoint - espressione di PD-L1 e carico mutazionale del tumore - non hanno predetto se una persona avrebbe risposto.
Invece, l'induzione dell'interferone-beta e l'aumento e la diminuzione di distinti cloni del recettore delle cellule T hanno predetto una risposta, suggerendo che le radiazioni potrebbero essere immunogeniche (risultato in una risposta immunitaria al tumore in altre regioni).
Limitazioni ed effetti collaterali
Al momento, la risposta abscopale si nota solo in una piccola percentuale di persone che ricevono una combinazione di inibitori del checkpoint e radioterapia, e molte domande rimangono. Alcune di queste incognite includono:
- La dose ottimale, il frazionamento e la durata della radiazione (gli studi fino ad oggi che hanno esaminato i modelli animali sono stati contrastanti)
- La dimensione del campo ottimale della radiazione (una dimensione del campo più piccola può essere migliore in quanto le cellule T sono sensibili alle radiazioni)
- La tempistica della radioterapia relativa all'immunoterapia prima, durante o dopo. (Nello studio con melanoma metastatico, l'uso di Yervoy contemporaneamente alla radiazione è risultato efficace, ma altri studi suggeriscono che potrebbero essere preferibili tempi diversi e questo può anche variare con il particolare farmaco immunoterapico.)
- Se la radiazione in alcune regioni (ad esempio il cervello o il fegato) ha maggiori probabilità di provocare una risposta abscopale rispetto ad altre
Sono in corso molti studi clinici (ben oltre un centinaio) che cercano di rispondere ad alcune di queste domande. Inoltre, gli studi stanno esaminando il microambiente tumorale nella speranza di comprendere ulteriormente la biologia alla base della risposta abscopale per aumentare le possibilità che si verifichi.
Effetti collaterali
È importante guardare non solo all'efficacia dei trattamenti, ma anche all'incidenza di effetti collaterali e reazioni avverse quando si combinano le radiazioni con l'immunoterapia per il cancro metastatico. Come con qualsiasi trattamento, possono verificarsi effetti collaterali della radioterapia.
Negli studi fino ad ora, la combinazione di farmaci per radiazioni e immunoterapia è generalmente ben tollerata, con tossicità simili a quelle osservate sui soli farmaci immunoterapici.
Ruolo nel trattamento del cancro oggi
Attualmente si discute se la radioterapia debba mai essere utilizzata principalmente nella speranza di suscitare l'effetto abscopale e la maggior parte dei medici ritiene che le radiazioni in combinazione con i farmaci immunoterapici dovrebbero essere riservate a coloro che potrebbero trarre beneficio dalle radiazioni.
Ciò è particolarmente vero in quanto vi sono molte domande senza risposta. È una fortuna, tuttavia, che la ricerca sull'effetto abscopale si stia espandendo mentre i ricercatori stanno studiando i benefici del trattamento delle oligometastasi e se il trattamento di metastasi solitarie o solo poche da un tumore solido a un'altra regione può migliorare i risultati.
Il futuro: ricerca e potenziale impatto
C'è molto da imparare su come sfruttare l'effetto abscopale e le prime ricerche offrono speranza per ulteriori usi di questo fenomeno in futuro.
Poiché la combinazione di radiazioni e immunoterapia può funzionare essenzialmente come un vaccino (insegnando al nostro sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali "vedendo" le cellule cancerose uccise dalle radiazioni), l'effetto potrebbe essere utile nella creazione di vaccini antitumorali in futuro. C'è anche la speranza che l'aumento dell'immunità anti-cancro in questo modo possa un giorno svolgere un ruolo non solo nei tumori metastatici, ma anche nei tumori in stadio iniziale prima che si verifichino progressione e metastasi.
La valutazione dell'effetto abscopale e del ruolo del microambiente tumorale sta anche aiutando i ricercatori a comprendere meglio la biologia sottostante alla crescita e alla progressione del cancro e potrebbe dare origine a ulteriori terapie in futuro.
Una parola da Verywell
C'è molto da imparare sull'effetto abscopale quando si combinano effetti locali come la radioterapia con farmaci immunoterapici, compreso il meccanismo con cui ciò a volte si verifica. Si spera che ulteriori ricerche porteranno a modi per aumentare le possibilità che l'effetto abscopale si verifichi in un numero maggiore di persone. Poiché le metastasi tumorali sono responsabili del 90% dei decessi per cancro, la ricerca che affronta specificamente le metastasi è fondamentale per ridurre le morti per cancro.
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