Famiglie predisposte al cancro: la sindrome di Li-Fraumeni

La sindrome di Li-Fraumeni, o LFS, è una condizione genetica che predispone gli individui a una varietà di diversi tipi di cancro. Le persone con LFS spesso sviluppano questi tumori prima nella vita di quanto sia tipico della popolazione generale. Potrebbe esserci anche un rischio maggiore di secondo o successivi tumori nella LFS.

La sindrome è stata riconosciuta per la prima volta in diverse famiglie che hanno sviluppato un'ampia varietà di diversi tipi di cancro, in particolare i sarcomi, all'inizio della vita. Inoltre, i membri della famiglia sembravano avere maggiori probabilità di sviluppare più tumori nuovi e diversi nel corso della vita. Frederick Li e Joseph Fraumeni Jr, furono i medici che per primi riferirono questi risultati nel 1969, ed è così che LFS prese il nome.

Perché il rischio più elevato di cancro?

Le persone con sindrome di Li-Fraumeni hanno un rischio più elevato di cancro perché hanno ereditato la cosiddetta mutazione germinale in un importante gene chiamatoTP53.

Una mutazione germinale è un cambiamento genetico che si è verificato nella linea germinale dei genitori dell'individuo affetto, cioè una mutazione si verifica inizialmente nelle cellule delle ovaie o dei testicoli che danno origine a uovo e sperma. Le mutazioni in queste cellule sono gli unici tipi di mutazioni che possono essere trasmesse direttamente alla prole al momento del concepimento, quando l'ovulo e lo sperma si incontrano per formare uno zigote. Pertanto, le mutazioni della linea germinale influenzeranno ogni cellula del corpo della nuova prole; al contrario, le mutazioni somatiche si sviluppano da qualche parte in un individuo a un certo puntodopoconcepimento, o molto, molto più tardi, e influenzano un numero variabile di cellule del corpo.

Le principali mutazioni germinali nelle famiglie con LFS sono quelle che influenzano la funzione diTP53gene. Nel mondo della ricerca sul cancro, ilTP53 è così critico che è stato chiamato il "guardiano del genoma".

TP53 è un gene soppressore del tumore, cioè è un gene che protegge una cellula da un passo nel percorso verso il cancro. Quando questo gene muta in modo tale da non funzionare come previsto, o in modo che la sua funzione sia notevolmente ridotta, la cellula può progredire verso il cancro, spesso in combinazione con altri cambiamenti genetici. Test perTP53 mutazioni germinali sono state sviluppate per la prima volta nel 1990, quando è stato confermato il legame tra p53 e LFS. Da allora, quasi 250 mutazioni in tutto ilTP53 è stato rilevato un gene.

Anche una mutazione in un altro gene, hCHK2, è stata associata a LFS; tuttavia, il suo significato non è chiaro. Il gene hCHK2 è un gene soppressore del tumore che viene attivato in risposta al danno al DNA. Solo un piccolo numero di famiglie è portatore di questa mutazione e le persone colpite hanno una gamma di tumori maligni simile a quelle con mutazioni TP53.

Quanto è alto il rischio?

È stato stimato che, nel complesso, una persona con LFS ha una probabilità del 50% di sviluppare il cancro all'età di 40 anni e fino al 90% di probabilità all'età di 60 anni. a seconda che tu sia maschio o femmina, con le femmine che generalmente hanno un rischio più elevato rispetto ai maschi.

Se si guarda al rischio di cancro nel corso della vita negli uomini e nelle donne con LFS all'età di 50 anni, il rischio di sviluppare il cancro si suddivide come segue: 93% per le donne e 68% per gli uomini. Se sviluppano il cancro, le donne tendono a svilupparlo anche in età precoce: 29 anni, in media, contro i 40 anni negli uomini.

Il rischio più elevato nelle donne è principalmente dovuto al cancro al seno a esordio precoce, secondo lo studio di Mai e colleghi. Questi ricercatori hanno anche scoperto che, tra le donne che sono risultate positive al testTP53mutazioni, il cancro al seno era di gran lunga il tumore maligno più comune. L'incidenza cumulativa del cancro al seno era di circa l'85% all'età di 60 anni. Nello stesso studio, il rischio di cancro al seno è aumentato significativamente durante i 20 anni di una donna, confermando che lo screening del cancro al seno a partire dai 20 anni è una buona pratica nelle donne con LFS.

Questo livello di rischio perTP53mutazioni è paragonabile a quella osservata nelle femmine con mutazioni germinali in BRCA1 e BRCA2, geni che sono saliti alla ribalta con i resoconti dei media sui test genetici delle mutazioni BRCA1 / 2 e sulle mastectomie preventive (da celebrità come Angelina Jolie).

Quali sono i principali tumori coinvolti?

Qualsiasi cancro può svilupparsi in qualsiasi individuo in qualsiasi momento. Tuttavia, le persone con LFS sono note per avere diagnosi precoci di cancro e un alto rischio per la vita di diversi tipi di cancro "fondamentali", tra cui:

• Osteosarcoma: il tipo più comune di cancro che inizia nelle ossa
• Sarcomi dei tessuti molli: un tipo di cancro che si sviluppa da determinati tessuti, come grasso, muscoli, nervi, tessuti fibrosi, vasi sanguigni o tessuti cutanei profondi
• Cancro al seno a esordio precoce
• Tumori cerebrali
• Leucemia: un cancro delle cellule che formano il sangue
• Carcinoma corticale surrenale: un cancro della corteccia surrenale, che è lo strato esterno delle ghiandole surrenali (le ghiandole surrenali si trovano sopra i reni e svolgono un ruolo importante in varie funzioni ormonali)

In uno studio del 1997 di Kleihues, il sarcoma più comunemente identificato nella LFS era l'osteosarcoma, corrispondente al 12,6% dei casi, seguito da tumori cerebrali (12%) e sarcomi dei tessuti molli (11,6%). Tra i sarcomi dei tessuti molli, i rabdomiosarcomi erano i più frequentemente identificati. Altri sarcomi meno frequenti riportati includono fibrosarcomi (che non sono più considerati una vera entità), fibroxantomi atipici, leiomiosarcomi, liposarcomi orbitali, sarcomi a cellule fusiformi e sarcomi pleomorfi indifferenziati. Neoplasie ematologiche o tumori del sangue (come leucemia linfoblastica acuta e linfoma di Hodgkin) e carcinomi surrenalici si sono verificati con una frequenza del 4,2% e del 3,6%, rispettivamente.

Poiché sono state identificate più famiglie con mutazioni genetiche tipiche della LFS, sono stati implicati molti più tumori.

Lo spettro del cancro LFS si è ampliato per includere melanoma, polmone, tratto gastrointestinale, tiroide, ovaio e altri tumori.

Sulla base delle valutazioni tradizionali, il rischio di sviluppare il sarcoma dei tessuti molli e il cancro al cervello sembra essere maggiore durante l'infanzia, mentre il rischio di osteosarcoma può essere più alto durante l'adolescenza e il rischio di cancro al seno femminile aumenta significativamente intorno ai 20 anni e continua fino ai più grandi età adulta. Queste statistiche sono soggette a modifiche, tuttavia, poiché le pratiche di test per i geni di predisposizione al cancro si sono evolute.

Come viene definita la sindrome di Li-Fraumeni?

Esistono diversi criteri e definizioni per questa sindrome. Alcuni sono più inclusivi di altri. La LFS classica è la definizione più restrittiva, poiché richiede una diagnosi di sarcoma prima dei 45 anni, mentre le definizioni successive, come i criteri di Chompret, tentano di piegare le conoscenze scientifiche in evoluzione sui tipi di tumore e sull'età alla diagnosi.

Criteri LFS classici:

• Le viene diagnosticato un sarcoma (un tipo di cancro che include cellule di origine muscolare / scheletrica / articolari / adipose) prima dei 45 anni e
• Avere un parente di primo grado (genitore, fratello o figlio) con un cancro diagnosticato prima dei 45 anni e
• Avere un altro parente di primo o secondo grado (inclusi zie, zii e altro) con un cancro diagnosticato prima dei 45 anni o un sarcoma diagnosticato a qualsiasi età.

Criteri Li-Fraumeni-like (LFL):

• I criteri LFL gettano una rete più ampia per includere altri tipi di cancro e includere alcuni parenti diagnosticati dopo i 45 anni, e ci sono due diverse definizioni in uso:
• Definizione di betulla: ti viene diagnosticato un cancro infantile o un sarcoma, un tumore al cervello o un carcinoma corticosurrenale diagnosticato prima dei 45 anni e hai un parente di primo o secondo grado con un tipico cancro Li-Fraumeni (sarcoma, cancro al seno, tumore al cervello, carcinoma surrenalico, o leucemia) a qualsiasi età e avere un parente di primo o secondo grado con qualsiasi cancro prima dei 60 anni.
• Definizione di anguille: hai due parenti di primo o secondo grado con tumori maligni legati al Li-Fraumeni (sarcoma, cancro al seno, tumore al cervello, leucemia, tumore surrenalico, melanoma, cancro alla prostata, cancro al pancreas) a qualsiasi età.

Chompret criteri:

• Hai un tumore appartenente allo spettro del tumore Li-Fraumeni (sarcoma dei tessuti molli, osteosarcoma, carcinoma mammario in premenopausa, tumore al cervello, carcinoma surrenalico, leucemia o carcinoma polmonare broncoalveolare) prima dei 46 anni e hai almeno un primo o un secondo -parente di grado superiore con un tumore Li-Fraumeni (eccetto il cancro al seno, se hai il cancro al seno) prima dei 56 anni o con più tumori o
• Hai più tumori (eccetto più tumori al seno), due dei quali appartengono allo spettro del tumore Li-Fraumeni e il primo dei quali si è verificato prima dei 46 anni o
• Ti viene diagnosticato un carcinoma surrenalico o un tumore del plesso coroideo, indipendentemente dalla storia familiare.

Secondo la revisione di LFS di Schneider e colleghi, almeno il 70% degli individui diagnosticati clinicamente (cioè, utilizzando definizioni come quelle sopra) ha una mutazione germinale dannosa identificabile nelTP53gene soppressore del tumore.

Gestione dei tumori

Se un individuo con LFS sviluppa il cancro, si raccomanda il trattamento di routine del cancro, ad eccezione del cancro al seno, in cui si raccomanda la mastectomia, piuttosto che la lumpectomia, al fine di ridurre i rischi di un secondo cancro al seno ed evitare la radioterapia.

Quelli con LFS si consiglia di evitare la radioterapia quando possibile al fine di limitare il rischio di neoplasie secondarie indotte da radiazioni. Tuttavia, quando la radiazione è considerata necessaria dal punto di vista medico per migliorare le possibilità di sopravvivenza da una data neoplasia, può essere utilizzata a discrezione del medico curante e del paziente.

Screening e sorveglianza

C'è stata una crescente richiesta di esperti per formare un consenso su come le famiglie con FLS dovrebbero essere selezionate e assistite. Sfortunatamente, mentre la scienza si sta evolvendo rapidamente, non esiste ancora un tale consenso in tutte le aree.

La frequenza di dannosiTP53 le mutazioni nella popolazione generale sono sconosciute e la vera frequenza di FLS è sconosciuta. Le stime variano tra 1 su 5.000 e 1 su 20.000. Man mano che più famiglie subisconoTP53test, la vera prevalenza di LFS potrebbe diventare più chiara.

Affrontare il rischio di cancro al seno

Negli Stati Uniti, le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano la risonanza magnetica mammaria annuale per le persone affette da FLS di età compresa tra 20 e 29 anni e la risonanza magnetica annuale e la mammografia da 30 a 75 anni. In Australia, le linee guida nazionali raccomandano di offrire la mastectomia bilaterale; in caso contrario, la risonanza magnetica mammaria annuale è consigliata da 20 a 50 anni. Schon e colleghi raccomandano che l'opzione per la mastectomia bilaterale che riduce il rischio o lo screening del seno dovrebbe essere presa in considerazione nelle donne senza cancro con una mutazione nelTP53 gene.

Raccomandazioni NCCN

Sulla base della scoperta che il rischio di cancro al seno aumenta significativamente dopo la seconda decade, le raccomandazioni hanno incluso che la mastectomia bilaterale dovrebbe essere presa in considerazione a partire dai 20 anni. Il rischio annuale di cancro al seno raggiunge il picco intorno ai 40-45 anni e poi diminuisce, in modo tale che meno probabilità di avvantaggiare le donne oltre i 60 anni.

• Consapevolezza del seno, a partire dall'età di 18 anni, con autoesame del seno periodico e coerente.
• Esame clinico del seno, ogni 6-12 mesi, a partire dai 20 anni
• Età 20-29 anni, screening MRI mammario annuale con mezzo di contrasto
• Età 30-75 anni, screening MRI mammario annuale con mezzo di contrasto e mammografia tenendo in considerazione la tomosintesi
• Età> 75 anni, la gestione dovrebbe essere considerata su base individuale.
• Per le donne con aTP53mutazione che sono trattate per il cancro al seno e che non hanno avuto una mastectomia bilaterale, lo screening con MRI mammario annuale e mammografia deve continuare come descritto sopra.
• Quando viene discussa l'opzione della mastectomia che riduce il rischio, ci dovrebbe essere un consiglio in merito al grado di protezione, al grado di rischio di cancro specifico per età, alle opzioni di ricostruzione e ai rischi concorrenti di altri tumori. Gli aspetti psicosociali, sociali e di qualità della vita della mastectomia che riduce il rischio dovrebbero essere inclusi in tali discussioni.

Affrontare altri rischi di cancro

Raccomandazioni NCCN

• Esame obiettivo completo, compreso un esame neurologico con un alto indice di sospetto per tumori rari e secondi tumori maligni nei sopravvissuti al cancro ogni 6-12 mesi.
• Colonscopia ed endoscopia superiore ogni 2-5 anni a partire dall'età di 25 anni o 5 anni prima del primo tumore del colon noto in famiglia (a seconda di quale evento si verifica per primo).
• Esame dermatologico annuale a partire dai 18 anni.
• MRI annuale di tutto il corpo
• La risonanza magnetica cerebrale annuale può essere eseguita come parte della risonanza magnetica di tutto il corpo o come esame separato.

Altre forme di screening e sorveglianza

C'era uno studio pilota di tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) / scansioni TC negli adulti con LFS che ha rilevato tumori in tre dei 15 individui. Queste scansioni PET-TC, sebbene ottime per trovare determinati tumori, aumentano anche l'esposizione alle radiazioni ogni volta che vengono eseguite, quindi questo metodo di scansione è stato interrotto ed è passato alla risonanza magnetica di tutto il corpo per gli adulti conTP53varianti dannose.

Diversi gruppi di ricerca hanno iniziato a utilizzare un programma di screening intensivo che include MRI rapida dell'intero corpo, MRI cerebrale, esame ecografico addominale e test di laboratorio della funzione corticale surrenale. Questo tipo di programma di sorveglianza può migliorare la sopravvivenza delle persone con LFS rilevando i tumori prima che ci siano sintomi, ma sono necessari ulteriori studi per dimostrare che questo tipo di regime funziona negli adulti e nei bambini con LFS.

Agli individui affetti da LFS è stato chiesto quali siano i loro atteggiamenti nei confronti della sorveglianza del cancro e la maggior parte sembra credere nel valore della sorveglianza per rilevare i tumori in una fase precoce. Hanno anche segnalato un senso di controllo e sicurezza associato alla partecipazione a un programma di sorveglianza regolare.

Testare i bambini per le mutazioni di TP53

È possibile testare bambini e adolescenti per le mutazioni caratteristiche della LFS, ma sono state sollevate domande sui potenziali rischi, benefici e limiti di ciò, inclusa la mancanza di strategie di sorveglianza o prevenzione comprovate e preoccupazioni sulla stigmatizzazione e la discriminazione.

È stato consigliato di sottoporre a test individui di età inferiore a 18 anniTP53 varianti patogene devono essere eseguite all'interno di un programma che fornisce informazioni e consulenza sia pre-test che post-test.