La differenza tra mutazioni genetiche ereditarie (germinali) e acquisite (somatiche) nel cancro può portare a molta confusione. Ciò è particolarmente vero se si sente parlare di test genetici per una predisposizione genetica al cancro e allo stesso tempo si sente parlare di test genetici per mutazioni che possono essere curabili in un cancro già presente.
janiecbros / Getty ImagesLe mutazioni somatiche sono quelle acquisite durante il processo di formazione del cancro e non sono presenti alla nascita. Non possono essere trasmesse ai bambini e sono presenti solo nelle cellule colpite dal cancro. Sono ora disponibili terapie mirate per molte mutazioni geniche riscontrate nei tumori che spesso possono controllare la crescita del cancro (almeno per un periodo di tempo).
Le mutazioni della linea germinale, al contrario, sono ereditate da una madre o da un padre e aumentano le possibilità che una persona sviluppi il cancro. Detto questo, c'è una sovrapposizione tra i due che aggiunge ulteriore confusione. Daremo uno sguardo a cos'è esattamente una mutazione genetica, alle caratteristiche delle mutazioni ereditarie e acquisite e forniremo esempi con cui potresti avere familiarità.
Mutazioni geniche e cancro
Le mutazioni geniche sono importanti nello sviluppo del cancro in quanto lo èaccumulodi mutazioni (danno al DNA) che provoca la formazione del cancro. I geni sono segmenti di DNA e questi segmenti, a loro volta, sono il modello per la produzione di proteine.
Non tutte le mutazioni geniche aumentano il rischio di sviluppare il cancro, ma sono piuttosto le mutazioni nei geni responsabili della crescita delle cellule (mutazioni driver) che possono portare allo sviluppo della malattia. Alcune mutazioni sono dannose, alcune non causano alcun cambiamento e alcune sono effettivamente benefiche.
I geni possono essere danneggiati in diversi modi. Le basi che costituiscono la spina dorsale del DNA (adenina, guanina, citosina e timina) sono il codice interpretato. Ciascuna di tre basi è associata a un particolare amminoacido. Le proteine, a loro volta, sono formate da catene di amminoacidi.
Semplicisticamente, le mutazioni possono comportare la sostituzione, la delezione, l'aggiunta o il riarrangiamento di coppie di basi. In alcuni casi, parti di due cromosomi possono essere scambiate (traslocazione).
Tipi di mutazioni geniche e cancro
Esistono due tipi principali di geni coinvolti nello sviluppo del cancro:
Oncogeni: I protooncogeni sono geni normalmente presenti nel corpo che codificano per la crescita delle cellule, con la maggior parte di questi geni "attivi" principalmente durante lo sviluppo. Quando mutati, i protooncogeni vengono convertiti in oncogeni, geni che codificano per proteine che guidano la crescita delle cellule più avanti nella vita, quando normalmente sarebbero dormienti. Un esempio di un oncogene è il gene HER2 che è presente in numero notevolmente maggiore in circa il 25% dei tumori del cancro al seno e in alcuni tumori del cancro del polmone.
Geni soppressori del tumore: i geni soppressori del tumore codificano per proteine che hanno essenzialmente un effetto anti-cancro. Quando i geni sono danneggiati (vedi sotto), queste proteine possono riparare il danno o portare alla morte della cellula danneggiata (in modo che non possa continuare a crescere e diventare un tumore maligno). Non tutti coloro che sono esposti ad agenti cancerogeni svilupperanno il cancro e la presenza di geni oncosoppressori è parte del motivo per cui questo è il caso. Esempi di geni oncosoppressori includono i geni BRCA e il gene p53.
Di solito (ma non sempre) è una combinazione di mutazioni negli oncogeni e nei geni oncosoppressori che porta allo sviluppo del cancro.
Come si verificano le mutazioni geniche
Geni e cromosomi possono essere danneggiati in molti modi diversi. Possono essere danneggiati direttamente, ad esempio con radiazioni, o indirettamente. Le sostanze che possono causare queste mutazioni sono indicate come cancerogene.
Mentre gli agenti cancerogeni possono causare mutazioni che iniziano il processo di formazione del cancro (induzione), altre sostanze che non sono cancerogene di per sé possono portare alla progressione (promotori). Un esempio è il ruolo della nicotina nel cancro. La nicotina da sola non sembra essere un induttore del cancro, ma può promuovere lo sviluppo del cancro in seguito all'esposizione ad altri agenti cancerogeni.
Le mutazioni si verificano anche comunemente a causa della normale crescita e del metabolismo del corpo. Ogni volta che una cellula si divide c'è la possibilità che si verifichi un errore.
Epigenetica
Ci sono anche cambiamenti non strutturali che sembrano essere importanti nel cancro. Il campo dell'epigenetica esamina i cambiamenti nell'espressione dei geni che non sono correlati a cambiamenti strutturali (come la metilazione del DNA, la modifica dell'istone e l'interferenza dell'RNA). In questo caso, le "lettere" che compongono il codice interpretato rimangono invariate, ma il gene può essere essenzialmente attivato o disattivato. Un punto incoraggiante che è emerso da questi studi è che i cambiamenti epigenetici (in contrasto con i cambiamenti strutturali) nel DNA possono a volte essere reversibili.
Man mano che la scienza della genomica del cancro avanza, è probabile che impareremo molto di più sui particolari agenti cancerogeni che portano al cancro. In alcuni casi è già stato riscontrato che la "firma genetica" di un tumore sospetta un particolare fattore di rischio. Ad esempio, alcune mutazioni sono più comuni nelle persone che fumano che sviluppano il cancro al polmone, mentre altre mutazioni sono spesso osservate nei non fumatori che sviluppano la malattia.
Mutazioni geniche somatiche (acquisite) nel cancro
Le mutazioni geniche somatiche sono quelle acquisite dopo la nascita (o almeno dopo il concepimento poiché alcune possono verificarsi durante lo sviluppo del feto nell'utero). Sono presenti solo nelle cellule che diventano un tumore maligno e non in tutti i tessuti del corpo. Le mutazioni somatiche che si verificano nelle prime fasi dello sviluppo possono interessare più cellule (mosaicismo).
Le mutazioni somatiche sono spesso indicate come mutazioni driver in quanto guidano la crescita di un cancro. Negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi farmaci che prendono di mira queste mutazioni per controllare la crescita di un cancro. Quando viene rilevata una mutazione somatica per la quale è stata sviluppata una terapia mirata, si parla diutilizzabilemutazione. Il campo della medicina noto come medicina di precisione è il risultato di farmaci come questo progettati per mutazioni geniche specifiche nelle cellule tumorali.
Potresti sentire il termine "alterazioni genomiche" quando parli di queste terapie poiché non tutti i cambiamenti sono mutazioni di per sé. Ad esempio, alcuni cambiamenti genetici consistono in riarrangiamenti e altro.
Alcuni esempi di cambiamenti genomici nel cancro includono:
- Mutazioni di EGFR, riarrangiamenti di ALK, riarrangiamenti di ROS1, MET e RET nel cancro del polmone
- Mutazioni BRAF nel melanoma (riscontrate anche in alcuni tumori polmonari)
- Terapie mirate HER2 per il cancro al seno
- Inibitori di mTOR per il cancro del rene
Mutazioni geniche (ereditarie) della linea germinale nel cancro
Le mutazioni germinali sono quelle ereditate da una madre o da un padre e sono presenti al momento del concepimento. Il termine "linea germinale" è dovuto alle mutazioni presenti nelle uova e nello sperma che vengono chiamate "cellule germinali". Queste mutazioni sono in tutte le cellule del corpo e rimangono per tutta la vita.
A volte si verifica una mutazione al momento del concepimento (mutazioni sporadiche) in modo tale che non sia ereditata da una madre o da un padre ma possa essere trasmessa alla prole.
Le mutazioni germinali possono essere autosomiche dominanti (se un genitore ha la mutazione c'è una probabilità del 50-50 che un bambino erediterà la mutazione) o autosomiche recessive (in media, un bambino su quattro erediterà la mutazione).
Anche le mutazioni germinali variano nella loro "penetranza". La penetranza genica si riferisce alla proporzione di persone che portano una particolare variante di un gene che esprimerà il "tratto". Non tutti coloro che portano una mutazione BRCA o una delle altre mutazioni genetiche che aumentano il rischio di cancro al seno sviluppano il cancro al seno a causa della "penetranza incompleta".
Oltre alle differenze di penetranza con una specifica mutazione genetica, esiste anche una differenza di penetranza tra mutazioni geniche che aumentano il rischio di cancro. Con alcune mutazioni, il rischio di cancro può essere dell'80%, mentre con altre il rischio può aumentare solo leggermente.
La penetranza alta e bassa è più facile da capire se si pensa alla funzione di un gene. Un gene di solito codifica per una proteina specifica. La proteina che risulta da una "ricetta" anormale può essere solo leggermente meno efficace nel fare il suo lavoro, o può essere completamente incapace di svolgere il suo lavoro.
Un tipo specifico di mutazione genetica come le mutazioni BRCA2 può aumentare il rischio di diversi tipi di cancro (in realtà ci sono molti modi in cui il gene BRCA2 può essere mutato).
Quando i tumori si sviluppano a causa di mutazioni germinali, sono considerati tumori ereditari e si ritiene che le mutazioni germinali siano responsabili dal 5% al 20% dei tumori.
Il termine "cancro familiare" può essere utilizzato quando una persona ha una mutazione genetica nota che aumenta il rischio, o quando si sospetta una mutazione o un altro cambiamento sulla base del raggruppamento di tumori nella famiglia, ma i test attuali non sono in grado di identificare una mutazione. La scienza che circonda la genetica del cancro si sta espandendo rapidamente, ma per molti versi è ancora agli inizi. È probabile che la nostra comprensione del cancro ereditario / familiare aumenterà in modo significativo nel prossimo futuro.
Anche gli studi sull'associazione genome-wide (GWAS) potrebbero essere rivelatori. In alcuni casi, può essere una combinazione di geni, inclusi geni presenti in una percentuale significativa della popolazione, che conferisce un rischio maggiore. GWAS esamina l'intero genoma delle persone con un tratto (come il cancro) e lo confronta con le persone senza il tratto (come il cancro) per cercare differenze nel DNA (polimorfismi a singolo nucleotide). Questi studi hanno già scoperto che una condizione precedentemente ritenuta in gran parte ambientale (degenerazione maculare a esordio dell'età) ha in realtà una componente genetica molto forte.
Sovrapposizione e confusione
Può esserci una sovrapposizione tra mutazioni ereditarie e acquisite e questo può portare a una notevole confusione.
Mutazioni specifiche possono essere somatiche o germinali
Alcune mutazioni genetiche possono essere ereditarie o acquisite. Ad esempio, la maggior parte delle mutazioni del gene p53 sono somatiche o si sviluppano durante l'età adulta. Molto meno comunemente, le mutazioni di p53 possono essere ereditate e danno origine a una sindrome nota come sindrome di Li-Fraumeni.
Non tutte le mutazioni targetizzabili sono somatiche (acquisite)
Le mutazioni di EGFR con cancro ai polmoni sono solitamente mutazioni somatiche acquisite nel processo di sviluppo del cancro. Alcune persone trattate con inibitori dell'EGFR sviluppano una mutazione di resistenza nota come T 790M. Questa mutazione "secondaria" consente alle cellule tumorali di bypassare il percorso bloccato e di ricrescere.
Tuttavia, quando le mutazioni T 790M si trovano in persone che non sono state trattate con inibitori dell'EGFR, potrebbero rappresentare mutazioni germinali e le persone che hanno mutazioni germinali T 790M e non hanno mai fumato hanno maggiori probabilità di sviluppare il cancro ai polmoni rispetto a quelle senza la mutazione che hanno fumato.
Effetto delle mutazioni germinali sul trattamento
Anche quando sono presenti mutazioni somatiche in un tumore, la presenza di mutazioni germinali può influenzare il trattamento. Ad esempio, alcuni trattamenti (inibitori di PARP) possono avere un uso relativamente scarso tra le persone con cancro metastatico in generale, ma possono essere efficaci in coloro che hanno mutazioni BRCA.
Interazione di mutazioni geniche ereditarie e somatiche
Aggiungendo ulteriore confusione, si pensa che le mutazioni genetiche ereditarie e somatiche possano interagire nello sviluppo del cancro (cancerogenesi) e nella progressione.
Test genetici vs test genomici con cancro al seno
I test genetici nel contesto del cancro al seno sono stati particolarmente confusi e ora vengono talvolta indicati come test genetici (quando si cercano mutazioni ereditarie) o test genomici (quando si cercano mutazioni acquisite, come determinare se particolari mutazioni sono presenti in un tumore al seno che aumenta il rischio di recidiva e quindi suggerirebbe di somministrare la chemioterapia).
Una parola da Verywell
Imparare a conoscere le differenze tra mutazioni geniche ereditarie e acquisite è fonte di confusione ma molto importante. Se hai una persona cara a cui è stato detto di avere una mutazione genetica in un tumore, potresti temere che potresti anche essere a rischio. È utile sapere che la maggior parte di queste mutazioni non è ereditaria e quindi non aumenta il rischio. D'altra parte, avere una consapevolezza delle mutazioni della linea germinale consente alle persone l'opportunità di sottoporsi a test genetici quando appropriato. In alcuni casi, è possibile intraprendere azioni per ridurre il rischio. Le persone che hanno una mutazione germinale e sperano di ridurre il rischio di sviluppare il cancro vengono ora chiamate prevenitori (sopravvissuti a una predisposizione PRE al cancro).
