Melflufen (melflan flufenamide) è un nuovo farmaco in fase di studio nel trattamento del mieloma multiplo recidivante o refrattario (RRMM). È un derivato del farmaco chemioterapico melfalan. Melflufen è un coniugato farmaco-peptide; una combinazione di melfalan e un peptide (piccola proteina) legati insieme. Melflufen viene somministrato per infusione endovenosa (in vena).
Il farmaco è stato presentato come una nuova domanda di farmaco alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel luglio 2020. La FDA ha concesso la revisione prioritaria della domanda e una decisione è prevista per la fine di febbraio 2021. Melflufen non è ancora arrivato. ampiamente disponibile perché non è stato autorizzato e approvato per l'uso nel mieloma. Tuttavia, i pazienti possono essere trattati con il farmaco come parte di una sperimentazione clinica.
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Cos'è il mieloma multiplo?
Il mieloma multiplo è un tipo di cancro del sangue raro e incurabile, noto anche come cancro ematologico. Colpisce le cellule chiamate plasmacellule, che sono tipi di globuli bianchi. Non esiste una cura per il mieloma multiplo e quasi sempre ritorna, a quel punto si dice che tu abbia una malattia "recidivante o refrattaria".
Come funziona Melflufen?
Poiché nelle precedenti linee di terapia vengono introdotte nuove combinazioni di farmaci anti-mieloma, le persone con RRMM spesso hanno una malattia resistente a più farmaci, pertanto sono urgentemente necessari farmaci con nuovi meccanismi di azione.
Melflufen, se combinato con lo steroide desametasone, ha il potenziale per soddisfare questa esigenza medica insoddisfatta fornendo:
- Un nuovo meccanismo d'azione
- Efficacia clinicamente significativa
- Sicurezza gestibile
Melflufen uccide le cellule del mieloma attraverso l'uso di peptidasi (enzimi che scompongono i peptidi) che si trovano spesso in numero maggiore nelle cellule del mieloma rispetto alle cellule sane. Quando il melflufen entra nelle cellule del mieloma, le peptidasi all'interno della cellula rompono il legame che tiene il melfalan e la peptidasi insieme. Questo rilascia melfalan attivo all'interno della cellula del mieloma. Il melfalan provoca quindi danni irreversibili al DNA, portando alla morte cellulare.
Cosa dice la ricerca
La ricerca è in corso per trovare nuovi trattamenti per il mieloma multiplo e trovare modi per migliorare l'uso di quelli esistenti.
Per aiutare con la ricerca, ti potrebbe essere chiesto di prendere parte a una sperimentazione clinica durante il trattamento.
Melflufen è attualmente in fase di studio come trattamento per i pazienti RRMM in contesti di sperimentazione clinica. Gli studi clinici che hanno studiato l'efficacia di melflufen includono:
Lo studio O-12-M1
O-12-M1 era uno studio internazionale, multicentrico, di fase I / II per stabilire la dose di melflufen in combinazione con desametasone e indagare la risposta al trattamento in pazienti con RRMM, che erano refrattari (resistenti) all'ultima linea di terapia.
Nello studio O-12-M1, un gruppo di 45 pazienti che avevano ricevuto almeno due terapie precedenti è stato arruolato tra luglio 2013 e dicembre 2016. Lo studio ha cercato di scoprire la dose massima tollerata di melflufen. La dose massima tollerata stabilita era di 40 mg di melflufen in combinazione con desametasone.
La coorte con la dose più alta testata (55 mg) ha superato la dose massima tollerata perché quattro dei sei pazienti hanno manifestato gravi effetti avversi tra cui neutropenia (bassi globuli bianchi) e trombocitopenia (bassa conta piastrinica); pertanto, la dose massima pianificata di 70 mg non è stata testata.
Per i pazienti dello studio, il trattamento con melflufen e desametasone ha portato alla stabilizzazione della malattia nel 76% dei pazienti.
Il tempo mediano al trattamento successivo - l'inizio del trattamento fino al trattamento successivo (o fino alla morte del paziente, a seconda di quale evento si è verificato per primo) - era di 7,9 mesi. I pazienti hanno vissuto per una mediana di 20,7 mesi.
Studio clinico HORIZON
Nella sperimentazione clinica di fase II HORIZON - che si è svolta in 20 località negli Stati Uniti e in Europa - melflufen e desametasone sono stati somministrati a un totale di 154 pazienti che avevano ricevuto una media di cinque linee di trattamento precedenti.
Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con un farmaco immunomodulatore e un inibitore del proteasoma ed erano resistenti a pomalidomide e / o daratumumab.
Circa tre pazienti su 10 (29%) hanno risposto al trattamento e il tempo medio prima che il mieloma iniziasse a ripresentarsi è stato di quattro mesi. Questi risultati hanno indicato che melflufen può essere utile per i pazienti che hanno avuto più linee di trattamento in precedenza.
Gli eventi avversi (EA) hanno portato a riduzioni della dose di melflufen nel 27% dei pazienti e ritardi della dose nel 61% dei pazienti. L'evento avverso più comune che ha portato alla riduzione della dose è stata la trombocitopenia (bassa conta piastrinica) che si è verificata nel 14% dei pazienti.
Eventi avversi gravi si sono verificati nel 49% dei pazienti in totale; i più comunemente riportati sono stati polmonite (9%) e neutropenia (5%). Le seconde neoplasie primarie si sono verificate in cinque pazienti; di questi, quattro avevano tumori maligni con manifestazioni cutanee. Complessivamente, 10 pazienti (6%) sono deceduti per effetti collaterali correlati al trattamento.
Dosaggio
Melflufen viene somministrato per infusione endovenosa (in vena). Negli studi clinici, la dose è stata:
- 40 mg di melflufen il primo giorno di ogni ciclo di trattamento
40 mg di desametasone (dose ridotta per pazienti di età pari o superiore a 75 anni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni
In alcuni studi, la dose è stata ridotta in coloro che hanno manifestato una reazione avversa.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali più comunemente osservati di melflufen includono:
• Conta delle cellule del sangue bassa: neutropenia e trombocitopenia
• Anemia
• Stanchezza
• Infezioni, comprese polmonite e infezioni del tratto respiratorio superiore
• Nausea e diarrea
Poiché melflufen è un farmaco relativamente nuovo, potrebbero emergere nuovi effetti collaterali non ancora segnalati.
Rischi
Poiché la ricerca è in corso, è difficile valutare i rischi dell'assunzione di melflufen per RRMM. Poiché i pazienti reclutati per gli studi clinici hanno spesso esaurito i trattamenti precedenti, è possibile la possibilità di effetti avversi o addirittura di morte durante e dopo il trattamento.
Le infezioni sono una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con RRMM, a causa di un sistema immunitario impoverito. È importante monitorare regolarmente se stessi per rilevare eventuali segni di infezione e segnalare eventuali dubbi al proprio medico il prima possibile.
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