La terapia agnostica del tumore si riferisce ai trattamenti contro il cancro che funzionano su tutti i tipi di cancro. In altre parole, invece di lavorare per un solo tipo di cancro, come il cancro al seno, questi trattamenti possono funzionare per diversi tipi di cancro, ad esempio melanoma, cancro al seno e sarcomi. Inoltre, possono funzionare sia per adulti che per bambini.
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Invece di trattamenti basati su dove ha avuto origine un tumore, questa terapia tratta un cancro che ha origine ovunque in base alle particolari caratteristiche molecolari che guidano la crescita del tumore. Nonostante sorgano in tessuti diversi, non è raro che tipi di cancro molto diversi utilizzino lo stesso percorso per crescere
Una maggiore comprensione della biologia del cancro, la capacità di eseguire test genomici per determinare cosa sta guidando la crescita di un particolare cancro e la disponibilità di farmaci che prendono di mira questi percorsi hanno dato ai ricercatori la capacità di trattare un'ampia gamma di tumori a livello molecolare .
Attualmente ci sono solo pochi farmaci approvati specificamente per il trattamento agnostico del tumore, ma si prevede che questo si espanderà rapidamente nel prossimo futuro. Daremo uno sguardo alla definizione e all'importanza dei trattamenti agnostici del tumore, agli esempi attualmente utilizzati e ai vantaggi e ai limiti di questo approccio terapeutico.
Definizione di terapia agnostica tumorale
La terapia agnostica del tumore si riferisce all'uso di farmaci per trattare un cancro in base alla composizione molecolare di un tumore piuttosto che al sito di origine del cancro.
Importanza
I trattamenti contro il cancro sono avanzati in modo tale che con specifici tipi di cancro (es. Cancro ai polmoni) i trattamenti sono già spesso scelti in base alle caratteristiche molecolari del tumore.
Ad esempio, con il cancro del polmone non a piccole cellule, piuttosto che scegliere trattamenti basati principalmente su ciò che si vede al microscopio, i test genomici (come il sequenziamento di nuova generazione) consentono ai medici di determinare se il cancro ha una specifica mutazione genetica (o altra alterazione ) per cui sono ora disponibili terapie mirate.
Sebbene un particolare farmaco chemioterapico possa essere somministrato per più di un tipo di cancro, il principio alla base del trattamento è diverso. La chemioterapia tratta essenzialmente tutte le cellule che si stanno dividendo rapidamente.
Al contrario, le terapie mirate (e in modo diverso i farmaci immunoterapici) mirano a un percorso di crescita molto specifico. Due tumori dello stesso tipo e stadio e che risponderebbero in modo simile alla chemioterapia, possono rispondere in modo molto diverso al trattamento con un farmaco mirato.
Se il tumore ospita una mutazione, come una mutazione dell'EGFR, è molto probabile che l'uso di un farmaco mirato alla mutazione (come un inibitore dell'EGFR) abbia il controllo della crescita del cancro. Al contrario, se il tumore che non ha questa mutazione sarebbe improbabile che risponda affatto all'inibitore dell'EGFR.
I trattamenti che prendono di mira queste specifiche alterazioni genomiche (che a volte è indicato come la "firma molecolare" del tumore) hanno notevolmente cambiato sia il trattamento di molti tumori, sia l'attenzione allo sviluppo di farmaci.
Biologia e terminologia
Per discutere i trattamenti agnostici del tumore, è utile parlare di alcuni aspetti della biologia confusa. Fortunatamente, le persone stanno acquisendo più potere e stanno imparando a conoscere i loro tumori, ma non è diverso dall'apprendimento di una lingua straniera impegnativa.
Affinché un cancro continui a crescere, le cellule devono essere abbastanza diverse dalle cellule normali da non ascoltare i normali segnali del corpo per smettere di crescere o eliminarsi. Esistono percorsi complessi coinvolti nella crescita delle cellule e le anomalie in un certo numero di questi punti possono portare a una crescita incontrollata.
Le mutazioni geniche (e altre alterazioni) sono la base del cancro ed è una serie di queste mutazioni che porta una cellula a diventare una cellula cancerosa. I geni sono il modello per le proteine e le proteine, a loro volta, sono gli agenti che stimolano o inibiscono diversi punti su questi percorsi.
Ora ci sono un certo numero di farmaci (e molti altri in fase di sviluppo e studi clinici) che inibiscono alcune di queste proteine e, quindi, interrompono la segnalazione che porta alla continua crescita di un cancro. Alcuni termini sembrano molto confusi ma sono abbastanza semplici quando definiti.
Il termine mutazione del driver si riferisce a una mutazione in un gene che codifica per una proteina che controlla la crescita di un cancro. I tumori che hanno questa mutazione (o altra alterazione) sono "dipendenti" dalla proteina anormale prodotta per continuare a crescere. Gli oncologi usano spesso il termine dipendenza da oncogene per descrivere questo comportamento.
La particolare mutazione verrebbe quindi chiamata la firma molecolare del cancro.
Criteri per i trattamenti agnostici del tumore
Affinché un trattamento sia efficace per tutti i tipi di cancro, ci sono pochi criteri che devono essere soddisfatti.
- La particolare mutazione (o altra alterazione) deve essere trovata. In altre parole, i test devono essere disponibili per rilevare l'alterazione ed essere eseguiti abbastanza spesso.
- I tumori che hanno la particolare mutazione devono rispondere ai trattamenti che mirano al trattamento.
- La mutazione deve essere trovata in molti diversi tipi di cancro.
Usi ed esempi
Attualmente ci sono alcuni farmaci che sono stati approvati per l'uso agnostico del tumore e altri che sono usati off-label in questo modo. Prenderemo in esame alcuni di questi farmaci.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) è stato il primo farmaco approvato per il trattamento agnostico del tumore nel 2017. Ketruda è un anticorpo monoclonale anti-PD classificato come checkpoint inhitibor (un tipo di farmaco immunoterapico). Funziona essenzialmente "togliendo i freni" dal risposta del sistema immunitario del corpo a un cancro.
Keytruda è approvato per tumori solidi in adulti o bambini che presentano un'elevata instabilità dei microsateliti (MSI-H) o sono carenti nella riparazione del disadattamento (dMMR). O MSI-H o dMMR possono essere trovati con test eseguiti sul tumore (PCR o immunoistochimica).
Nel 2020, Keytruda ha ricevuto una seconda approvazione agnostica del tumore per le persone con tumori solidi che hanno un alto carico di mutazione. Il carico di mutazione è una misura del numero di mutazioni presenti in un tumore canceroso ed è associato (ma non sempre) a una risposta positiva ai farmaci immunoterapici.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) è il secondo farmaco che ha ricevuto l'approvazione per il trattamento agnostico del tumore nel 2018. È approvato per adulti o bambini con tumori con proteine di fusione NTRK. La fusione genica del recettore chinasi neurotrofico (NTRK) si trova solo nell'1% circa di molti tumori solidi, come il cancro ai polmoni, ma può essere presente fino al 60% di alcuni tipi di sarcomi.
Alcuni dei tipi di cancro per i quali è stata dimostrata una risposta includono cancro ai polmoni, melanoma, tumori GIST, cancro del colon, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, fibrosarcoma infantile, cancro al seno e cancro del pancreas.
Negli adulti con tumori che ospitano la fusione genica NTRK, il tasso di risposta a Vitrakvi è stato dal 75% all'80% In uno studio separato sui bambini, il tasso di risposta complessivo è stato del 90%.
Queste risposte sono state osservate anche quando le persone avevano ricevuto trattamenti precedenti. Ciò che fa è confermare quanto dipendano da questo percorso questi tumori per la crescita. Non solo le risposte sono state alte, ma l'utilizzo di Vitrakvi è stato in grado, vincere alcuni casi, consentire ai chirurghi di eseguire interventi chirurgici meno deturpanti sui bambini.
Rozlytrek
Nel 2019, la FDA ha approvato l'uso di Rozlytrek (entrectinib) per le persone con tumori che ospitano la fusione genica NTRK, nonché per il cancro del polmone non a piccole cellule con un'alterazione ROS1.
Il farmaco è stato approvato per adulti o bambini con cancro metastatico o per i quali un intervento chirurgico potrebbe causare deturpazioni significative. Durante la valutazione, la risposta complessiva rara è stata del 78%.
I tumori più comuni nello studio erano il sarcoma, il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro al seno, il cancro del colon-retto, il cancro della tiroide e il cancro secretorio analogo alla mammella.
Mutazioni BRAF
Sebbene una specifica terapia agnostica del tumore non sia stata approvata, i ricercatori hanno scoperto che le persone con diversi tipi di cancro che ospitano mutazioni BRAF spesso rispondono al trattamento con inibitori BRAF (di solito in combinazione con un inibitore MEK).
Le mutazioni di BRAF sono state inizialmente notate (e trattate) nelle persone con melanoma metastatico, ma ora sono state dimostrate nel cancro del polmone non a piccole cellule (circa il 3%), cancro del colon, leucemia a cellule capellute, cancro della tiroide, cancro dell'ovaio sieroso e altri.
Altri esempi
Poiché i test di nuova generazione vengono eseguiti più spesso, i ricercatori stanno iniziando a vedere alterazioni geniche che si pensava fossero isolate per un tipo di cancro in altri tipi.
Ad esempio, l'alterazione osservata con il cancro al seno HER2 positivo è presente in alcune persone con cancro ai polmoni.Altri esempi includono l'uso del farmaco Lynparza (olaparib) non solo per il cancro al seno, ma anche per il cancro dell'ovaio, della prostata e del pancreas che ospita una mutazione BRCA.
Test e prove
Al momento sono in fase di sviluppo numerosi farmaci oltre a quelli in sperimentazione clinica. I tipi di sperimentazioni cliniche che a volte valutano i farmaci in diverse classi di cancro includono sperimentazioni su basket e sperimentazioni ombrello. La valutazione è facilitata da un protocollo di corrispondenza di precisione chiamato NCI-MATCH.
Vantaggi e limitazioni
Ci sono chiari vantaggi quando si tratta di poter utilizzare un trattamento per diversi tipi di cancro, ma ci sono anche dei limiti.
Benefici
Inutile dire che i farmaci antitumorali hanno benefici quando si tratta di ricerca e sviluppo di farmaci. Lo sviluppo di farmaci è molto costoso. Dove questo approccio si distingue davvero, tuttavia, è nel trattamento dei tumori rari.
Con i tumori che colpiscono solo una piccola percentuale della popolazione (ad esempio, il fibrosarcoma infantile), non necessariamente "paga" per un'azienda studiare e sviluppare un farmaco. Questo non vuol dire che non sia importante, ma le aziende tendono a investire denaro in modi che vedranno un ritorno.
Con i trattamenti agnostici del tumore, tuttavia, le aziende farmaceutiche possono ricevere un rimborso quando ci sono un numero di persone con tumori più comuni che beneficiano di un farmaco. Un esempio è Vitrakvi.
Un altro grande vantaggio è che la ricerca sta portando avanti la scienza che circonda il cancro. Ma studiando i percorsi molecolari della crescita nella speranza di trovare un trattamento, vengono scoperti nuovi percorsi con la speranza di ulteriori trattamenti.
Limitazioni / Rischi
Mentre le terapie agnostiche del tumore possono sembrare l'obiettivo del trattamento del futuro, ci sono una serie di limitazioni al loro utilizzo.
Non tutti i tumori rispondono allo stesso modo
Anche quando due diversi tipi di cancro hanno la stessa mutazione che guida la crescita del cancro, la risposta a un farmaco che prende di mira quella mutazione può essere molto diversa.
Un esempio è con le mutazioni BRAF V600E. I melanomi o le cellule leucemiche a cellule capellute che ospitano la mutazione tendono ad essere molto sensibili ai farmaci che inibiscono BRAF. Al contrario, i tumori del colon che hanno la stessa mutazione non tendono a rispondere agli inibitori di BRAF.
Due tipi di cancro che hanno la stessa mutazione del driver potrebbero richiedere trattamenti molto diversi per controllare la crescita.
Un altro limite è che i test genomici non sono ancora diventati di routine per tutte le persone anche con tumori in cui sarebbe fortemente raccomandato (ad esempio, con cancro del polmone non a piccole cellule). Con alcuni tipi di cancro, specialmente quelli che si vedono raramente, potrebbero esserci pochi dati sulle caratteristiche molecolari comuni presenti.
Molto spesso, l'uso di farmaci più recenti, in particolare i trattamenti agnostici del tumore, è disponibile solo attraverso una sperimentazione clinica. Non solo la partecipazione alla sperimentazione clinica è troppo bassa negli Stati Uniti, ma vi sono significative disparità nella partecipazione che rendono la valutazione dei trattamenti per età, razza, sesso e più difficile
Anche lo sviluppo richiede tempo. Secondo uno studio, il tempo medio dalla scoperta di un farmaco al test e all'approvazione negli Stati Uniti è di 15 anni. E anche quando questi trattamenti raggiungono livelli avanzati negli studi clinici, possono comunque aiutare solo una minoranza di persone.
Infine, la maggior parte dei nuovi trattamenti per il cancro hanno ora un prezzo in una gamma che non è sostenibile.
Una parola da Verywell
Il trattamento dei tumori in base alle caratteristiche molecolari non è nuovo, ma l'utilizzo di questi trattamenti in molti tipi di cancro può quasi essere considerato come una medicina di precisione con steroidi.
Sebbene l'origine di un cancro (istologia) rimarrà importante, iniziare a concentrare il trattamento sulle caratteristiche molecolari (genomica e anomalie immunologiche ecc.) Promette di far avanzare il campo dell'oncologia in modi che potrebbero sorprenderci tanto quanto i recenti progressi nella terapia mirata e immunoterapia.
Allo stesso tempo, è eccitante pensare che la terapia agnostica del tumore possa portare a trattamenti per tumori rari (specialmente quelli nei bambini) che altrimenti non sarebbero stati possibili.
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