Quanto siamo vicini a una cura funzionale per l'HIV?

Una cura funzionale è un'ipotesi basata sull'evidenza in base alla quale l'HIV può essere tenuto sotto controllo senza l'uso di farmaci antiretrovirali. Al contrario di un vaccino sterilizzante che eliminerebbe completamente l'HIV dal corpo, una cura funzionale serve più sulla falsariga di una remissione permanente in cui il virus non è in grado di causare la malattia anche se rimangono tracce del virus.

C'è stato molto entusiasmo e quasi altrettante controversie sulla prospettiva di una cura funzionale. Françoise Barré-Sinoussi, premio Nobel e co-scopritrice dell'HIV, ha dichiarato nel 2014 di essere "personalmente convinta che possiamo raggiungere la remissione permanente, una cura funzionale".

Altri come Bruce Walker, noto ricercatore sull'HIV e direttore del Ragon Institute presso l'Università di Harvard, rimane cauto, suggerendo che una cura funzionale come attualmente prevista è "improbabile" e che le vaste lacune nella nostra comprensione dell'HIV devono essere colmate prima di una vera, è possibile trovare una soluzione scalabile.

Come potrebbe funzionare una cura funzionale

Una delle maggiori sfide che i ricercatori devono affrontare è che l'HIV non solo circola nel sangue e si inserisce rapidamente nelle cellule e nei tessuti di tutto il corpo (chiamati serbatoi latenti) dove è protetto dal rilevamento da parte del sistema immunitario e può persistere anche nel viso di completa soppressione virale.

Poiché il virus non si replica attivamente, ma è piuttosto trasportato passivamente mentre la cellula ospite si replica, è in gran parte inalterato dai farmaci antiretrovirali (poiché gli antiretrovirali agiscono interrompendo una fase del ciclo di vita del virus, non quella della cellula ospite).

Affinché una cura funzionale possa essere raggiunta, non una ma più barriere devono essere superate per mettere il virus in remissione. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno soprannominato questa strategia "kick-kill" (o "shock-and-kill"), per la quale è necessario raggiungere due obiettivi primari.

Latenza virale inversa

Il primo obiettivo della strategia è rilasciare la forma latente "provirale" dell'HIV dai serbatoi nascosti, portando il virus allo scoperto. Ad oggi, gli scienziati hanno avuto un certo successo con questo utilizzando una varietà di farmaci che hanno proprietà di inversione della latenza. Questi includono gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) comunemente usati come stabilizzatori dell'umore o per trattare l'epilessia e tumori come il linfoma a cellule T.

Sebbene molti di questi farmaci si siano dimostrati promettenti, i risultati finora non sono stati all'altezza senza alcuna prova che essi da soli possano eliminare completamente i serbatoi virali.

Tra le sfide, gli scienziati non sono ancora sicuri dell'estensione dei serbatoi latenti e del motivo per cui alcune cellule e tessuti sono più colpiti di altri.

Inoltre, ci sono prove che i virus latenti possono cambiare più a lungo che una persona ha l'HIV, creando un'ampia varietà di varianti dell'HIV. Ciò suggerisce ad alcuni che i serbatoi latenti diventano meno autonomi nel tempo, facilitando l'infezione crociata avanti e indietro tra il sangue e i serbatoi latenti.

Tutte queste cose presentano sfide per invertire la latenza virale. Aumentare le dosi di farmaci che invertono la latenza può aiutare ma, come con tutti i farmaci, ciò comporta un rischio di tossicità. La ricerca è in corso.

Clearance virale o controllo

Se e quando gli scienziati sono in grado di eliminare i serbatoi virali, il passo successivo sarebbe quello di eliminare i virus prima che possano ristabilire i serbatoi (una cura sterilizzante) o controllare i virus in modo che sia l'HIV latente che l'HIV circolante siano al di sotto dei livelli dove possono causare lesioni immunitarie (una cura funzionale).

La terapia antiretrovirale da sola difficilmente aiuterà dato che non può fermare il ristabilimento dei serbatoi. A tal fine, la maggior parte degli scienziati concorda sul fatto che saranno necessari più agenti.

Tra alcuni degli approcci attualmente in esame:

• Anticorpi neutralizzanti ampiamente: noti anche come BnAbs, sono proteine ​​immunitarie in grado di uccidere la maggior parte delle varianti dell'HIV. Questi anticorpi sono stati identificati in un sottogruppo di persone, chiamate controllori d'élite, in cui l'HIV non progredisce dopo l'infezione. Ad alcuni, BnAbs offre la migliore promessa di una cura funzionale dato che gli attuali modelli di vaccini non sono neanche lontanamente in grado di neutralizzare quella moltitudine di varianti dell'HIV che circolano in tutto il mondo.
• Vaccini: mentre i vaccini da soli potrebbero non essere in grado di effettuare una cura per l'HIV, alcuni sotto inchiesta potrebbero essere in grado di fornire un'immunità prolungata al virus, che potrebbe non essere sterilizzante ma sufficiente per ottenere un'infezione asintomatica (priva di sintomi). Diversi vaccini sperimentali a cellule T utilizzati con l'inibitore HDAC romidepsin si sono dimostrati promettenti, anche se non ancora al punto in cui la promessa di remissione può essere raggiunta.
• Inibitori Nef: quando l'HIV infetta una cellula, utilizza una proteina chiamata fattore negativo (Nef) per sovrascrivere una proteina sulla superficie della cellula che "dice" al sistema immunitario quando viene infettata. In tal modo, l'HIV è in grado di infettare e diffondersi in modo più efficiente. Gli scienziati hanno ora scoperto che alcuni agenti, come una classe di antibiotici noti come pleicomacrolidi, possono disabilitare Nef e possono aiutare il corpo a controllare meglio l'HIV da solo.

Nuovi approcci come questi saranno necessari prima di poter trovare una vera cura funzionale.

Prove a sostegno di una cura funzionale

Mentre la ricerca su una cura funzionale è stata sul tavolo per alcuni anni, ci sono stati due eventi che hanno fornito la prova fondamentale del concetto.

Il primo è stato Timothy Brown (a.k.a.il "Paziente di Berlino"), che è stato il primo di solo una piccola manciata di persone "guarite" dall'HIV. Un americano sieropositivo che vive a Berlino, Brown è stato sottoposto a un trapianto sperimentale di midollo osseo nel 2009 per trattare la leucemia mieloide acuta. I medici hanno selezionato un donatore di cellule staminali con due copie di una mutazione genetica chiamata CCR5-delta-32, nota per resistere all'HIV in una rara popolazione di controllori d'élite.

La cura risultante ha fornito la prova che l'HIV potrebbe, infatti, essere completamente sradicato dal corpo. Anche così, la procedura era troppo costosa e pericolosa per essere considerata un'opzione praticabile.

Un anno dopo, nel 2010, gli scienziati sono stati in grado di isolare due BnAb chiamati VRC01 e VRC02 da diversi controller d'élite che erano in grado di neutralizzare oltre il 90% delle varianti di HIV negli studi di laboratorio.

I risultati hanno offerto agli scienziati la speranza che la stessa difesa anticorpale che si trova naturalmente nei controllori d'élite - che rappresentano una persona ogni 500 con HIV - possa un giorno essere replicata in controllori non d'élite.

Le intuizioni di questi e di casi simili hanno fornito agli scienziati il ​​modello su cui si basa in gran parte la ricerca sulla cura funzionale.

Una parola da Verywell

Per quanto promettente possa sembrare la ricerca, sollevano tante domande quante risposte. Anche se gli scienziati continuano a svelare i misteri che circondano l'HIV, nessuno dei progressi suggerisce nemmeno vagamente che siamo vicini a una cura per l'HIV o che le regole che governano la prevenzione e il trattamento dell'HIV siano cambiate.

Semmai, l'imperativo di rimanere vigili - e di cercare test e cure quando necessario - rimane importante oggi come lo è sempre stato.