Terapia immunitaria per il cancro alla prostata

I nostri sistemi immunitari sono vere meraviglie: tengono sotto controllo i nostri brulicanti batteri intestinali; combattono una raffica di virus invasori ed eliminano con successo la maggior parte dei tumori all'inizio, molto prima che diventino un problema. Importanti scoperte nel campo dell'immunoterapia negli ultimi 20 anni hanno portato a nuovi significativi sviluppi nelle terapie che migliorano ulteriormente la funzione del sistema immunitario.

Evoluzione dell'immunoterapia

Prima di esaminare le opzioni di immunoterapia per il cancro alla prostata, si noti che ci sono state molte false partenze e dichiarazioni premature di vittoria lungo la strada verso un'immunoterapia efficace. Ad esempio, 20 anni fa la FDA ha approvato l'interleuchina 2 per il melanoma. Nonostante un tasso di risposta solo del 10% e gravi effetti tossici, l'interleuchina 2 ha dato un barlume di speranza in un momento in cui il melanoma metastatico era totalmente senza speranza e incurabile. Il farmaco era un piccolo ma pieno di speranza per una terapia futura e più efficace.

Ora stiamo sentendo parlare di drammatiche trasformazioni nel campo del trattamento del melanoma. Ad esempio, recentemente i media ci hanno detto di prepararci per la fine del presidente Jimmy Carter: il suo melanoma si era diffuso nel cervello. Poi un apparente miracolo - un nuovo farmaco immunoterapico - lo aveva reso libero dal cancro. L'immunoterapia moderna può trasformare casi senza speranza in remissioni.

Come è avvenuto il progresso radicale? C'è stato un enorme approfondimento nella nostra comprensione del funzionamento interno del sistema immunitario. In termini semplici, ora sappiamo che il sistema immunitario è costituito da tre componenti principali:

• Le cellule regolatrici, chiamate TReg, impediscono all'eccessiva attività del sistema immunitario di sfuggire al controllo.
• Le cellule T-killer attaccano le cellule tumorali e le uccidono.
• Le cellule dendritiche funzionano come cellule rivelatrici, scovando e localizzando il cancro e quindi dirigendo il sistema immunitario in modo che sappia quali cellule distruggere. Le cellule dendritiche, dopo aver rilevato il cancro, guidano le cellule killer a "casa" e attaccano il cancro.

Provenge for Prostate Cancer

Il cancro alla prostata è stato un partecipante relativamente precoce alla parte immunitaria quando Provenge è stato approvato dalla FDA nel 2010. L'approvazione della FDA si basava sui risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che indicava che esisteva un rischio relativo riduzione del rischio di morte del 22% nei pazienti trattati con Provenge associata a un miglioramento di 4 mesi della sopravvivenza mediana rispetto al gruppo placebo.

Provenge funziona con un metodo innovativo che migliora l'attività delle cellule dendritiche. Come notato in precedenza, le cellule dendritiche sono i “segugi” del sistema immunitario, in grado di fiutare e localizzare le cellule tumorali. Il processo Provenge si basa sull'estrazione del sangue con leucaferesi per rimuovere le cellule dendritiche. Queste cellule vengono quindi elaborate in laboratorio, consentendo loro di riconoscere la fosfatasi acida prostatica (PAP), una caratteristica molecolare comune situata sulla superficie delle cellule tumorali della prostata. Una volta attivate, le cellule dendritiche vengono reinfuse nel sangue del paziente dove stimolano le cellule T killer a identificare e attaccare meglio le cellule tumorali, poiché sono state abilitate a identificare la caratteristica della superficie PAP e usarla come bersaglio.

Provenge potrebbe essere considerato il massimo nella terapia del cancro personalizzata perché le cellule dendritiche vengono filtrate dal sangue di ciascun paziente, potenziate in laboratorio per attaccare le cellule tumorali della prostata e quindi reinfuse nello stesso paziente. Per quanto possa sembrare eccitante questa tecnologia, può essere sorprendente sentire che medici e pazienti si sono avvicinati solo lentamente all'idea di utilizzare Provenge. Questo atteggiamento letargico nei confronti dell'adozione di Provenge è stato inaspettato quando Provenge è entrato per la prima volta sul mercato, data la popolarità di molte terapie alternative di potenziamento immunitario come la Graviola, i funghi shiitake, il pau de arco e il tè Essiac. Perché dovrebbe esserci qualche esitazione a utilizzare un tipo di terapia immunitaria approvato dalla FDA?

Critica

I critici hanno sottolineato che Provenge è costoso e che il destinatario medio vive solo tre o quattro mesi in più. Tuttavia, nel mondo reale della terapia del cancro (non nel mondo degli studi clinici), questo è un presupposto errato. Gli uomini che partecipano a studi clinici non sono rappresentativi dei tipici pazienti con cancro alla prostata che ricevono terapie approvate dalla FDA. In generale, gli uomini sottoposti a studi clinici hanno una malattia molto più avanzata. Questo perché i pazienti ritardano l'ingresso in una sperimentazione clinica fino a quando i trattamenti standard falliscono.

Pertanto, la sopravvivenza degli uomini in uno studio clinico tende ad essere relativamente breve, indipendentemente dal tipo di trattamento somministrato. Tuttavia, qualsiasi farmaco dimostrato di prolungare la sopravvivenza in queste circostanze sfavorevoli deve essere consequenziale. Ecco perché i farmaci che mostrano un prolungamento della sopravvivenza ricevono l'approvazione della FDA. Il punto è che il farmaco mostrerà risultati migliori se usato per trattare gli uomini in una fase precedente.

Trattamento in diverse fasi

La premessa che Provenge ha un impatto maggiore quando viene utilizzato per trattare il cancro alla prostata in una fase precedente è stata studiata attraverso una nuova analisi dei dati originali che ha portato all'approvazione iniziale di Provenge da parte della FDA. La nuova analisi ha mostrato che gli uomini con la malattia in stadio iniziale avevano effettivamente un grado molto maggiore di prolungamento della sopravvivenza. In effetti, la quantità di prolungamento della sopravvivenza è diventata progressivamente maggiore quando Provenge è stato avviato prima.

In questa nuova analisi, sono stati valutati quattro gruppi di uomini, classificati in base ai loro diversi livelli di PSA all'inizio del trattamento con Provenge: uomini con livelli di PSA inferiori a 22, uomini con PSA tra 22 e 50, uomini con PSA tra 50 e 134 e uomini con PSA maggiore di 134.

La tabella sottostante riassume la sopravvivenza degli uomini trattati con Provenge, rispetto agli uomini trattati con placebo, suddivisa per il livello di PSA all'inizio di Provenge. La differenza di sopravvivenza netta (in mesi) tra Provenge e placebo è elencata per ultima.

Livello PSA

≤22

22–50

50–134

>134

Numero di pazienti

128

128

128

128

Provenge

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Differenza di sopravvivenza

13.0

7.1

5.4

2.8

Come illustra la tabella, esisteva un vantaggio di sopravvivenza per tutti i gruppi trattati con Provenge rispetto agli uomini trattati con placebo. Tuttavia, la quantità di miglioramento della sopravvivenza è stata maggiore negli uomini che hanno iniziato Provenge quando il PSA era più basso. Gli uomini che hanno iniziato Provenge quando il loro PSA era sotto i 22 anni hanno vissuto 13 mesi in più rispetto agli uomini in una fase simile che erano stati trattati con placebo. Gli uomini in stadi molto avanzati, con livelli di PSA superiori a 134, hanno vissuto solo pochi mesi in più rispetto agli uomini che hanno ricevuto un placebo.

Applicazione

Gli oppositori mettono in dubbio l'efficacia di Provenge per un altro motivo. La maggior parte dei tipi di terapia prostatica efficace, come la terapia ormonale e la chemioterapia, induce una diminuzione dei livelli di PSA. Ma con Provenge, di solito non è così. La gente si chiede, quindi, come può Provenge prolungare la sopravvivenza?

Dimenticano che l'efficacia delle terapie standard per il cancro alla prostata, come la chemioterapia e il blocco ormonale, è sostenuta solo dall'applicazione continua. Una volta interrotto il trattamento, gli effetti antitumorali cessano e il cancro riprende a crescere.

Il sistema immunitario, invece, una volta attivato, ha un effetto continuativo persistente. Pertanto, anche se Provenge causa solo un ritardo minimo nella progressione della malattia, poiché l'effetto è continuo, esiste un effetto cumulativo per il resto della vita di un paziente. E più a lungo un uomo vive, maggiore è l'entità del vantaggio.

Monitoraggio delle metastasi del cancro

Sulla base dei dati presentati nella tabella sopra, si conclude logicamente che Provenge deve essere iniziato immediatamente in qualsiasi uomo a cui sia stato diagnosticato un cancro alla prostata clinicamente significativo. Sfortunatamente, le compagnie di assicurazione coprono il trattamento Provenge solo dopo che gli uomini sviluppano la resistenza agli ormoni (Lupron) e le metastasi del cancro. Poiché nella maggior parte dei casi la resistenza agli ormoni si verifica prima delle metastasi, gli uomini con cancro alla prostata recidivante che stanno controllando il loro PSA con Lupron dovrebbero essere alla ricerca di qualsiasi aumento del PSA. La resistenza ormonale è definita come un aumento del PSA durante il trattamento con Lupron o qualsiasi farmaco simile al Lupron.

Alla prima indicazione che il PSA sta iniziando a salire, gli uomini dovrebbero iniziare una vigorosa ricerca di metastasi. Attualmente, le scansioni PET sono il modo migliore per trovare metastasi mentre il PSA è ancora in un intervallo relativamente basso, diciamo inferiore a due. Esistono diversi tipi di scansioni PET da considerare utilizzando: scansioni ossee F18, Axumin, acetato C11, colina C11 o un PSMA Gallio68. Se inizialmente queste scansioni non riescono a rilevare la malattia metastatica, devono essere ripetute almeno ogni sei mesi fino alla localizzazione della malattia metastatica, dopodiché Provenge deve essere avviato prontamente.

Un altro tipo di immunoterapia

Negli ultimi 30 anni, molti tentativi di sfruttare il sistema immunitario sono falliti. Stiamo cominciando a capire che questi fallimenti sono dovuti all'eccessiva attività della componente regolatrice del sistema immunitario. Ogni volta che il corpo genera una nuova attività immunitaria, l'attività stessa stimola l'autoregolazione per sedare la crescente risposta immunitaria. Questo serve per prevenire lo sviluppo di malattie immunitarie distruttive come il lupus, l'artrite reumatoide o la sclerosi multipla.

Ora i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali sfruttano questa componente regolatrice del sistema immunitario producendo ormoni immunosoppressori. Questi ormoni addormentano il sistema immunitario, consentendo così alle cellule tumorali di proliferare tenendo a bada le cellule T killer. Le cellule regolatrici, le cellule Treg, vengono in un certo senso "rapite" e utilizzate come scudo per diminuire l'attività antitumorale del nostro sistema immunitario. Questa incapacità del sistema immunitario di attaccare il cancro non è dovuta alla debolezza immunitaria; piuttosto, è la soppressione immunitaria da una maggiore attività regolatoria istigata dalle cellule tumorali. Con questa nuova comprensione, sono stati progettati agenti farmaceutici specifici per compensare questo problema.

Yervoy è un farmaco di questo tipo, approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma. Yervoy funziona bloccando CTLA-4, un “interruttore” regolatorio sulla superficie delle cellule T-effettrici e Treg. Quando questo interruttore è "acceso", l'attività regolatoria aumenta e il sistema immunitario viene soppresso. Quando Yervoy spegne CTLA-4, le cellule T-effettrici si attivano, l'azione inibitoria delle cellule Treg viene soppressa e l'effetto netto aumenta l'attività del sistema immunitario.

La ricerca iniziale che valuta Yervoy negli uomini con cancro alla prostata si mostra promettente, in particolare se combinato con le radiazioni (vedi sotto). Tuttavia, studi più recenti suggeriscono che un altro farmaco di blocco normativo chiamato Keytruda potrebbe funzionare meglio.

Keytruda blocca un altro interruttore normativo chiamato PD-1. Studi preliminari su pazienti affetti da cancro alla prostata suggeriscono che Keytruda può indurre un maggiore effetto anti-cancro rispetto a Yervoy e causare meno effetti collaterali. Se questi risultati preliminari con Keytruda sono confermati, la terapia di combinazione con Keytruda più Provenge potrebbe essere un buon modo per migliorare ulteriormente l'attività antitumorale del sistema immunitario.

L'effetto abscopale

La radiazione, diretta a un tumore metastatico rilevato da una scansione, è un altro potenziale modo per stimolare il sistema immunitario attraverso un processo chiamato effetto Abscopal. Quando un raggio di radiazioni danneggia le cellule tumorali, le cellule del nostro sistema immunitario si avvicinano al tumore morente e rimuovono i detriti cellulari rimanenti. L'effetto Abscopal consiste, quindi, nel fatto che le cellule immunitarie identificano prima le molecole specifiche del tumore sulle cellule tumorali morenti e poi cacciano le cellule tumorali in altre parti del corpo utilizzando le stesse molecole specifiche del tumore come bersagli.

Ci sono diversi aspetti interessanti della terapia immunitaria indotta dalle radiazioni:

1. Quando somministrato in modo selettivo e abile, non ci sono essenzialmente effetti collaterali.
2. Il trattamento è coperto da tutte le forme di assicurazione.
3. La radiazione è solitamente abbastanza potente da eliminare il tumore che viene preso di mira.
4. È facile combinare la radiazione spot con Provenge, Keytruda o entrambi.

Una parola da Verywell

La nostra comprensione della terapia immunitaria per il cancro alla prostata sta progredendo rapidamente, ma è ancora agli inizi. Anche così, è entusiasmante rendersi conto che abbiamo già diversi strumenti efficaci a nostra disposizione. La sfida per il futuro è imparare come questi nuovi strumenti possono essere utilizzati in modo ottimale, da soli o in combinazione tra loro. Mantieni una conversazione aperta con il tuo medico sulle opzioni di immunoterapia per determinare se sono giuste per te.