Nonostante oltre 35 anni di ricerca, gli scienziati devono ancora trovare una cura per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV): il virus che causa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
La terapia antiretrovirale (ART) è stata una svolta importante che aiuta a sopprimere il virus, ma non è una cura. E mentre ci sono stati alcuni casi ben pubblicizzati in cui si diceva che l'HIV fosse stato curato, incluso quello di Timothy Brown, alias il paziente di Berlino, deve ancora esserci un approccio che possa sradicare costantemente e in modo sicuro l'HIV su base individuale. , molto meno su scala globale. Anche così, si stanno compiendo progressi.
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Sfide
Ci sono diversi motivi per cui trovare una cura per l'HIV / AIDS è stata una così lunga strada di sfida dopo sfida. L'HIV è un virus così complesso, sfaccettato e in continua evoluzione che rende difficile stare al passo.
Alcune delle attuali sfide generali che la ricerca sull'HIV deve affrontare includono:
- Raggiungere le popolazioni più a rischio di infezione e trasmissione dell'HIV
- Garantire che la ricerca avvenga con il consenso pienamente informato dei partecipanti, il che significa che comprendono appieno sia i rischi che i benefici dello studio
- Sviluppo di candidati vaccini contro l'HIV sicuri ed efficaci da testare tramite studi clinici con primati umani e non umani
- Acquisire una migliore comprensione dei meccanismi di risposta immunitaria negli esseri umani
- Tenendo conto delle comorbidità dell'HIV nella ricerca, qualsiasi potenziale cura andrebbe a beneficio di quante più persone possibile
- Maggiore attenzione allo studio della remissione osservata in rari pazienti che hanno interrotto il trattamento
- Definire esattamente cosa si intende per "cura" per l'HIV
- Diminuire lo stigma che ancora circonda l'HIV, con l'obiettivo di ridurre al minimo il suo impatto sulla partecipazione alla ricerca sull'HIV
- Acquisire una migliore comprensione di come trattare efficacemente le coinfezioni da HIV e gestire i fallimenti del trattamento
Riduzione della trasmissione
Anche se non è una "cura", di per sé, la strategia "trattamento come prevenzione" (TasP), che prevede l'assunzione quotidiana di farmaci per l'HIV, è stata molto efficace nel ridurre la trasmissione per coloro che sono già positivi all'HIV.
Inoltre, nel 2020, è stato annunciato che l'aspettativa di vita per le persone con HIV negli Stati Uniti era la stessa di coloro che non erano mai stati infettati dal virus, sebbene abbiano goduto di molti meno anni di buona salute.
Idealmente, il passo successivo sarà lo sviluppo di un vaccino contro l'HIV sicuro ed efficace, ma ci sono alcune sfide attualmente in piedi che ostacolano il progresso della ricerca.
Variabilità genetica
Uno degli ostacoli più significativi alla creazione di un vaccino contro l'HIV ampiamente efficace è la diversità genetica e la variabilità del virus stesso.
La sfida del ciclo di replica
Invece di essere in grado di concentrarsi su un singolo ceppo di HIV, i ricercatori devono tenere conto del fatto che si replica così rapidamente, il che può causare mutazioni e nuovi ceppi. Il ciclo di replicazione dell'HIV richiede poco più di 24 ore.
E sebbene il processo di replicazione sia veloce, non è il più accurato, producendo ogni volta molte copie mutate, che poi si combinano per formare nuovi ceppi mentre il virus viene trasmesso tra persone diverse.
Ad esempio, nell'HIV-1 (un singolo ceppo di HIV), ci sono 13 sottotipi e sottotipi distinti che sono collegati geograficamente, con una variazione dal 15% al 20% all'interno dei sottotipi e variazioni fino al 35% tra i sottotipi.
Non solo questa è una sfida nella creazione di un vaccino, ma anche perché alcuni dei ceppi mutati sono resistenti all'ART, il che significa che alcune persone hanno mutazioni più aggressive del virus.
Bacini idrici latenti
Oltre ai ceppi di HIV in continua evoluzione e mutamento, un'altra sfida nello sviluppo di un vaccino è qualcosa chiamato serbatoi latenti. Questi si stabiliscono durante le prime fasi dell'infezione da HIV e possono "nascondere" efficacemente il virus dal rilevamento immunitario, nonché dagli effetti dell'ART.
Ciò significa che se il trattamento viene interrotto, una cellula infetta in modo latente può essere riattivata, facendo sì che la cellula inizi nuovamente a produrre l'HIV.
Sebbene l'ART possa sopprimere i livelli di HIV, non può eliminare i serbatoi latenti dell'HIV, il che significa che l'ART non può curare l'infezione da HIV.
Esaurimento immunitario
C'è anche la sfida dell'esaurimento immunitario che deriva da un'infezione da HIV a lungo termine. Questa è la graduale perdita della capacità del sistema immunitario di riconoscere il virus e lanciare una risposta appropriata.
Qualsiasi tipo di vaccino contro l'HIV, cura dell'AIDS o altro trattamento deve essere creato tenendo in considerazione l'esaurimento immunitario, trovando modi per affrontare e compensare le capacità decrescenti del sistema immunitario di una persona nel tempo.
Primi progressi
Sebbene i progressi compiuti verso la cura dell'HIV siano stati lenti, ci sono ancora barlumi di speranza lungo la strada, indicando che gli scienziati potrebbero avvicinarsi a un trattamento ampiamente efficace.
Il paziente di Berlino
Forse il caso più noto finora è stato Timothy Brown, noto anche come "il paziente di Berlino", che è considerato la prima persona ad essere stata "curata funzionalmente" dall'HIV.
Nonostante il suo soprannome, Brown è nato negli Stati Uniti ma gli è stato diagnosticato l'HIV nel 1995 mentre studiava in Germania. Dieci anni dopo, gli è stata diagnosticata la leucemia mieloide acuta (LMA) e ha richiesto un trapianto di cellule staminali per avere qualche possibilità di sopravvivere al cancro.
Quando i medici hanno scoperto che Brown corrispondeva a 267 donatori (molte persone non trovano una singola corrispondenza), hanno deciso di utilizzarne uno che avesse una mutazione chiamata CCR5-delta 32, ritenuta in grado di indurre l'immunità da HIV.
Tre mesi dopo il suo trapianto nel febbraio 2007, l'HIV non è stato più rilevato nel sangue di Brown. E mentre continuava ad avere complicazioni con la leucemia e richiedeva ulteriori trapianti di cellule staminali, l'infezione da HIV di Brown non si ripresentò. Questo è rimasto così fino alla sua morte nel 2020 per leucemia.
I medici del Brigham and Women's Hospital di Boston hanno tentato di utilizzare una tecnica di trapianto di cellule staminali simile su due pazienti tra il 2008 e il 2012, anche se senza utilizzare donatori con la mutazione delta 32. Sebbene i pazienti abbiano inizialmente sperimentato 10 e 13 mesi di livelli di HIV non rilevabili, entrambi hanno successivamente subito un rimbalzo virale.
Il paziente londinese
È stato pubblicato uno studio del 2019 che fornisce dettagli su una seconda persona, Adam Castillejo, questa volta noto come "il paziente di Londra", che sembra essere stata anche curata funzionalmente dall'HIV.
La sua situazione era simile a quella di Brown in quanto aveva il cancro, ha ricevuto la chemioterapia per spazzare via il suo sistema immunitario e poi ha subito un trapianto di cellule staminali utilizzando cellule donatrici con una mutazione genetica che porta all'immunità all'HIV.
Finora, ci sono prove cliniche che Castillejo è stato in remissione dell'HIV-1 per 30 mesi senza alcun virus rilevabile competente per la replicazione, anche se non è chiaro se continuerà.
E mentre l'utilizzo di un trapianto di cellule staminali per produrre l'immunità all'HIV potrebbe aver avuto successo per Brown e Castillejo, non è qualcosa che verrà utilizzato nella sua forma attuale nella pratica clinica regolare in qualsiasi momento presto.
Non solo questo processo a più fasi è costoso, ma comporta anche troppi potenziali rischi e danni per il paziente.
Poiché Brown e Castillejo avevano entrambi il cancro e avevano comunque bisogno di un trapianto di cellule staminali, trovare un donatore con la mutazione delta 32 aveva senso. Tuttavia, non è un'opzione praticabile per qualcuno senza cancro sottoporsi a questo specifico corso di trattamento.
Nonostante i limiti pratici del trattamento, questi casi hanno offerto agli scienziati intuizioni che hanno avanzato la ricerca sulla cura dell'HIV in modi significativi.
Terapia genica basata su cellule staminali
Un tipo di trattamento che mostra il potenziale iniziale è la terapia genica basata sulle cellule staminali, un approccio largamente informato dal caso di Brown.
Il suo scopo è quello di ricostituire una persona con il sistema immunitario dell'HIV trapiantando cellule staminali ematopoietiche geneticamente modificate con geni anti-HIV, che non solo possono auto-rinnovarsi, ma possono anche moltiplicarsi e differenziarsi in cellule immunitarie mature.
C'è stato un certo successo nelle prime ricerche sulla terapia genica basata sulle cellule staminali.
Uno studio del 2018 che ha coinvolto scimmie macaco codino infettate dall'HIV ha scoperto che un trapianto di cellule staminali modificate dal gene è stato in grado di ridurre significativamente le dimensioni dei loro "serbatoi virali" dormienti che potrebbero riattivarsi per produrre ulteriori copie del virus.
Da allora sono stati compiuti ulteriori progressi con i primati. Secondo uno studio del 2021, i ricercatori hanno determinato una formula che prevederebbe la dose ideale di cellule staminali necessaria per curare l'HIV.
Ancora lavoro da fare
Sebbene l'approccio abbia mostrato risultati promettenti nei primati, non è affatto replicabile su scala globale.
Ora l'obiettivo è replicare gli effetti dei trapianti di cellule staminali di Brown e Castillejo in altri esseri umani, ma senza la tossicità di dover prima sottoporsi a chemioterapia.
Anticorpi ampiamente neutralizzanti
Alcuni dei modelli di vaccino più promettenti fino ad oggi coinvolgono anticorpi neutralizzanti ampiamente (bNAbs), un raro tipo di anticorpo in grado di colpire la maggior parte delle varianti dell'HIV.
I BNAb sono stati scoperti per la prima volta in diversi controllori d'élite dell'HIV, persone che sembrano avere la capacità di sopprimere la replicazione virale senza ART e non mostrano alcuna evidenza di progressione della malattia. Alcuni di questi anticorpi specializzati, come VRC01, sono in grado di neutralizzare oltre il 95% delle varianti dell'HIV.
Attualmente, i ricercatori sui vaccini stanno tentando di stimolare la produzione di bNAb.
Uno studio del 2019 che ha coinvolto le scimmie mostra una promessa. Dopo aver ricevuto una singola iniezione di un vaccino contro l'HIV, sei delle 12 scimmie nello studio hanno sviluppato anticorpi che hanno ritardato significativamente l'infezione e, in due casi, l'hanno persino prevenuta.
bNAbs che mostrano promessa
Questo approccio è ancora nelle prime fasi della sperimentazione umana, anche se nel marzo 2020 è stato annunciato che per la prima volta gli scienziati sono stati in grado di ideare un vaccino che induce le cellule umane a generare bNAb.
Questo è uno sviluppo notevole, dopo anni di studi passati, che fino a questo punto sono stati ostacolati dalla mancanza di una risposta bNAb robusta o specifica.
Inversione della latenza
Fino a quando gli scienziati non saranno in grado di "pulire" i serbatoi di HIV latenti, è improbabile che qualsiasi vaccino o approccio terapeutico sradichi completamente il virus.
Alcuni agenti, inclusi gli inibitori HDAC utilizzati nella terapia del cancro, si sono dimostrati promettenti, ma non sono ancora stati in grado di raggiungere livelli elevati di clearance senza rischiare la tossicità. Inoltre, gli scienziati non sono sicuri di quanto siano effettivamente vasti questi serbatoi.
Tuttavia, si spera che la combinazione di un agente di inversione della latenza con un vaccino (o altri agenti sterilizzanti) possa avere successo con una strategia sperimentale curativa nota come "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill") che è attualmente sotto inchiesta.
Strategia Kick-and-Kill
È un processo in due fasi:
- In primo luogo, i farmaci chiamati agenti di inversione della latenza vengono utilizzati per riattivare l'HIV latente che si nasconde nelle cellule immunitarie (la parte "kick" o "shock").
- Quindi, una volta che le cellule immunitarie vengono riattivate, il sistema immunitario del corpo, o i farmaci anti-HIV, possono colpire e uccidere le cellule riattivate.
Sfortunatamente, gli agenti di inversione della latenza da soli non sono in grado di ridurre le dimensioni dei serbatoi virali.
Un'altra strategia di inversione della latenza può coinvolgere gli inibitori del PD-1 come Keytruda (pembrolizumab) che hanno mostrato risultati promettenti nell'eliminazione dei serbatoi virali, mentre potenzialmente invertono l'esaurimento immunitario.
Il PD-1 funge da checkpoint immunitario ed è espresso preferenzialmente sulla superficie delle cellule infettate in modo persistente. Ma a questo punto, non è ancora chiaro se il PD-1 svolga un ruolo funzionale nella latenza dell'HIV e nella persistenza del reservoir.
Una parola da Verywell
Mentre si stanno compiendo progressi verso il raggiungimento di una cura per l'HIV, è troppo presto per dire quando potrebbe verificarsi una svolta.
Fortunatamente, gli scienziati hanno fatto passi da gigante nella prevenzione dell'HIV, in particolare attraverso la profilassi pre-esposizione (o PrEP). L'idea alla base della PrEP è quella di dare alle persone ad alto rischio di contrarre l'HIV, ma non infette, l'opportunità di impedire che ciò accada prendendo una pillola una volta al giorno. Se utilizzata correttamente e in modo coerente, la PrEP riduce il rischio di contrarre l'HIV dal sesso di circa il 99% e dall'iniezione di droghe del 74%.
Ma fino a quando non viene trovata una cura, il miglior risultato per le persone con HIV è la terapia antiretrovirale, che può ridurre il rischio di malattie associate all'HIV e mantenere l'aspettativa di vita, per quelli negli Stati Uniti, a una durata simile a quella per coloro che non lo fanno. ha l'HIV.
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