Il rischio di difetti alla nascita da farmaci per l'HIV

Da tempo si teme che le donne con HIV che assumono determinati farmaci antiretrovirali durante la gravidanza possano correre un rischio maggiore di difetti alla nascita. La ricerca è spesso conflittuale e le preoccupazioni sui potenziali rischi possono talvolta distorcere le nostre percezioni sulla sicurezza effettiva di un farmaco.

sfondo

Il farmaco antiretrovirale Sustiva (efavirenz) è stato a lungo al centro delle preoccupazioni, con linee guida di trattamento precedenti che ne sconsigliavano l'uso, almeno durante il primo trimestre, a causa di un possibile rischio di teratogenicità (difetti alla nascita).

Da allora le raccomandazioni sono cambiate e ora consentono l'uso di Sustiva, sebbene in alternativa agli agenti preferiti come Descovy (emtricitabina + tenofovir AF), Prezista (darunavir) e Isentress (raltegravir).

Gli stessi allarmi sono stati lanciati nel 2018 e nel 2019 per Tivicay (dolutegravir), un farmaco antiretrovirale ritenuto collegato a 11 casi di difetti del tubo neurale in Ruanda e Botswana.

In risposta a questi primi rapporti, il Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani (DHHS) degli Stati Uniti ha spostato Tivicay in uno "stato alternativo", una decisione che da allora è stata revocata. Nel febbraio 2021, dopo un'indagine approfondita, a Tivicay è stato nuovamente concesso lo "status di preferenza" per le persone che cercavano di concepire.

Questi avvertimenti hanno lasciato molte persone confuse sul fatto che questi antiretrovirali rappresentino rischi reali per un nascituro e, in caso affermativo, quanto?

Sustiva

Nel valutare l'effettivo rischio di difetti alla nascita associati agli antiretrovirali, la maggior parte delle prove attuali proviene da studi sugli animali e da registrazioni di gravidanze antiretrovirali.

Nella maggior parte dei casi, gli studi sugli animali sono stati responsabili dell'allarme, portando il DHHS e altri ad adottare misure proattive per indagare sulle affermazioni (a volte nel corso degli anni) e "frenare" un farmaco fino ad allora.

Questo è stato il caso di Sustiva.

Studi sugli animali

Le preoccupazioni sulla teratogenicità indotta da Sustiva sono state sollevate per la prima volta nel 1998, quando tre delle 20 scimmie cynomolgus esposte al farmaco avevano bambini con palatoschisi e difetti del tubo neurale. Ciò che ha reso preoccupanti i risultati è che la concentrazione relativa del farmaco era solo 1,3 volte superiore a quella utilizzata negli esseri umani.

Altri studi hanno riportato che i ratti esposti a Sustiva hanno sperimentato il riassorbimento fetale, un fenomeno in cui i feti morti durante la gestazione sono stati riassorbiti dai fratelli rimanenti.

Nonostante la validità di questi studi, i risultati nel complesso non erano coerenti, con alcune indagini che non hanno trovato alcun collegamento tra Sustiva e difetti alla nascita nei topi e nei conigli.

Ricerca epidemiologica

Per quanto sorprendenti siano stati i risultati, lo stesso è stato visto negli esseri umani. Sebbene una prima revisione del Registro delle gravidanze antiretrovirali (APR) abbia identificato difetti alla nascita in 27 dei 1.142 bambini esposti a Sustiva durante il primo trimestre, la bassa incidenza di difetti del tubo neurale - i tipi predominanti sono visti negli studi sugli animali - ha sollevato dubbi sul fatto che il farmaco rappresentava effettivamente dei rischi per i feti umani.

Secondo i dati APR dal 1989 al 2020, il tasso di difetti alla nascita nei bambini esposti a Sustiva durante la gravidanza non era diverso da quello dei bambini nella popolazione generale degli Stati Uniti.

Una successiva analisi nei paesi a reddito medio-basso ha prodotto risultati simili, in cui sono stati rilevati 44 difetti alla nascita tra 2.026 bambini esposti a Sustiva durante la gravidanza.

Ricerche simili dalla Francia hanno punteggiato i risultati con solo 372 difetti alla nascita su 13.124 nati vivi, nessuno dei quali riguardava i difetti del tubo neurale osservati negli animali.

Anche così, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense continua a consigliare alle donne di evitare la gravidanza durante l'assunzione di Sustiva e di consigliare ai propri operatori sanitari di evitare il farmaco durante il primo trimestre.

Tivicay

A differenza di Sustiva, la maggior parte delle preoccupazioni relative a Tivicay e al rischio di difetti alla nascita sono state innescate da segnalazioni isolate di teratogenicità in Africa.

In Botswana, il campanello d'allarme è stato suonato quando uno studio del 2019 finanziato dai National Institutes ha rivelato che il tasso di difetti del tubo neurale era più alto tra le donne che hanno assunto Tivicay rispetto a qualsiasi altro farmaco antiretrovirale (dallo 0,3% allo 0,1%).

Tuttavia, quando l'ambito dell'indagine è stato ampliato, lo stesso team di ricercatori ha scoperto che lo 0,19% dei bambini esposti a Tivicay durante la gravidanza presentava difetti del tubo neurale rispetto allo 0,2% con tutti gli altri antiretrovirali, una differenza statisticamente insignificante.

È stato ipotizzato che il fattore principale alla base dell'incidenza dei difetti del tubo neurale tra questa popolazione di bambini africani non fosse antiretrovirali ma una diffusa carenza di folati.

Negli Stati Uniti e in altri paesi sviluppati, l'integrazione di folati è consigliata per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale come la spina bifida e l'anencefalia. Lo stesso manca nei paesi africani come il Botswana.

Sulla base dei dati aggiornati dell'APR (in cui il tasso di difetti alla nascita dovuti all'esposizione prenatale a Tivicay non era diverso da quello della popolazione generale), il DHHS ha ripristinato Tivicay come agente preferito durante la gravidanza insieme ad altri cinque agenti farmacologici.

Altri antiretrovirali

Nel 2014, i ricercatori della coorte perinatale francese hanno pubblicato uno studio che ha esaminato il numero di difetti alla nascita osservati nei bambini esposti a una varietà di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza. Lo studio multinazionale ha coinvolto un totale di 13.124 bambini nati da donne con HIV dal 1986.

Sebbene un aumento dei difetti alla nascita fosse associato ad alcuni farmaci antiretrovirali, come il Crixivan (indinavir), un farmaco non più in uso negli Stati Uniti, il tasso non era ancora diverso da quello della popolazione generale. Inoltre, non è stato trovato alcun modello specifico nel tipo o nella gravità dei difetti alla nascita.

Questo non vuol dire che i farmaci non comportino rischi. I ricercatori francesi hanno notato un aumento di due volte dei difetti cardiaci nei bambini esposti alla zidovudina (AZT). La maggior parte riguardava un difetto del setto ventricolare, un difetto congenito comune in cui si sviluppa un foro tra le due camere inferiori del cuore.

La ricerca della Harvard School of Public Health pubblicata nel 2014, ha confermato molti dei risultati francesi. Tuttavia, tra 2.580 bambini esposti agli antiretrovirali durante il primo trimestre, nessuna classe di farmaci è stata associata a un aumento del rischio di difetti alla nascita rispetto a quanto osservato nel pubblico in generale.

I ricercatori di Harvard hanno notato un aumento del rischio di disturbi della pelle e muscolo-scheletrici nei bambini esposti a Reyataz (atazanavir) potenziato con ritonavir durante il primo trimestre. Sebbene siano state raccomandate ulteriori ricerche, gli scienziati hanno comunque concluso che il rischio complessivo era basso.

Una parola da Verywell

Se sei incinta o stai pianificando una gravidanza, è importante parlare con il tuo medico dei benefici e dei rischi di qualsiasi farmaco antiretrovirale per fare una scelta informata.

Ciò è particolarmente importante perché dal 2018 è stata approvata una serie di nuovi farmaci, tra cui Biktarvy (bictegravir + emtricitabina + tenofovir AF), Cabenuva (cabotegravir + rilpivirina iniettabile), Pifeltro (doravirina), Rukobia (fostemsavir) e Trogarzo (ibalizumab -uiyk). Per questi agenti, non sono disponibili dati sufficienti per valutare la loro sicurezza durante la gravidanza.

È importante notare che l'allattamento al seno lo ènonraccomandato per qualsiasi madre con HIV indipendentemente dall'antiretrovirale. Data la disponibilità di alimenti per neonati altamente nutrienti, le autorità sanitarie degli Stati Uniti consigliano l'allattamento al seno per ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione dell'HIV da madre a figlio.