Qual è una risposta duratura con il trattamento del cancro?

Il termine risposta durevole con il trattamento del cancro è ora usato abbastanza spesso, ma può creare confusione per le persone che convivono con il cancro. Non esiste una definizione standardizzata, ma di solito si riferisce a una risposta al trattamento che è molto più lunga del previsto per un tumore solido metastatico (stadio 4) (come cancro ai polmoni, cancro al seno, ecc.) Mentre risposte durevoli sono state raramente osservate con altri trattamenti, l'uso di farmaci immunoterapici per curare il cancro ha portato a un numero molto maggiore di queste risposte.

Risposta durevole: definizione e significato

Non esiste una definizione generalmente accettata di risposta durevole, sebbene il termine abbia iniziato ad essere ampiamente utilizzato in oncologia. Molto spesso si riferisce a una risposta prolungata alla terapia per un tumore solido metastatico (stadio 4) che è oltre il tipo di risposta normalmente visto conqualunquetrattamento. Alcuni medici hanno arbitrariamente definito questo periodo di tempo in almeno un anno.

Non tutti coloro che sono trattati con farmaci immunoterapici otterranno una risposta duratura, che rimane ancora l'eccezione piuttosto che la regola. Un altro termine è responder eccezionali, che si riferisce a persone che rispondono al trattamento in un modo che va oltre ciò che gli oncologi avrebbero previsto sulla base dell'esperienza passata con un cancro.

Ai fini degli studi di ricerca, sono state adottate diverse definizioni di lavoro, sebbene possano esserci persone che si ritiene abbiano una risposta duratura anche se non soddisfano queste descrizioni. In uno studio, ad esempio, i ricercatori hanno definito la risposta durevole come una sopravvivenza libera da progressione almeno tre volte quella della sopravvivenza mediana libera da progressione di tutti i pazienti trattati con lo stesso farmaco nello stesso studio clinico per un periodo di sei. mesi o più.

Quando viene utilizzato il termine Risposta durevole?

Il tuo oncologo può usare il termine risposta duratura quando parla di come stai con i tuoi farmaci immunoterapici. Il termine è spesso utilizzato anche come endpoint negli studi clinici. Altri termini simili che potresti vedere includono la durata del beneficio clinico (per quanto tempo un farmaco sembra tenere a bada un cancro) o la durata del farmaco (la probabilità che un farmaco possa avere una risposta duratura).

Risposta durevole contro remissione

Molte persone si chiedono quale sia la differenza tra una risposta duratura e la remissione. La remissione può essere completa (nessuna evidenza di tumore) o parziale (una diminuzione del 30% o più delle dimensioni di un tumore). Il cancro non deve essere completamente eliminato per qualificarsi come una risposta duratura.

Risposta durevole contro cura

Una domanda a cui non è ancora possibile rispondere in questo momento è se una risposta durevole, almeno in alcuni casi, possa rappresentare una cura.

Mentre i tumori in stadio iniziale possono essere trattati e non si ripresentano mai (ad esempio, con chirurgia e chemioterapia), i tumori solidi metastatici (stadio 4) come cancro ai polmoni, melanoma, cancro al seno e cancro del colon dovrebbero quasi sempre progredire (e portare alla morte) senza trattamento. Il fatto che alcuni tumori solidi metastatici siano rimasti a bada dopo il trattamento con immunoterapia (anche dopo l'interruzione del trattamento) suggerisce che almeno in alcuni casi i tumori potrebbero non ripresentarsi (cioè essere curati). Eppure è semplicemente troppo presto per sapere quanto durerà una risposta durevole e prolungata.

I dati a lungo termine attualmente disponibili riguardano l'uso di Yervoy per il melanoma. In uno studio, la curva di sopravvivenza globale (il numero di persone che sopravvivono dopo il trattamento) ha raggiunto un plateau del 21% a tre anni che è persistito con un follow-up fino a 10 anni. Circa una persona su cinque ha ottenuto una risposta duratura per così tanto tempo.

In un altro studio che ha esaminato la sopravvivenza a tre anni tra le persone con melanoma trattate con Keytruda (pembrolizumab), un rischio molto basso di ricaduta dopo la remissione completa del farmaco ha portato i ricercatori a concludere "I pazienti con melanoma metastatico possono avere una remissione completa durevole dopo l'interruzione di pembrolizumab e la bassa incidenza di recidiva dopo un follow-up mediano di circa due anni dall'interruzione fa sperare in una cura per alcuni pazienti ".

Meccanismo

Il sistema immunitario è programmato per combattere il cancro. Il problema sorge quando le cellule cancerose secernono sostanze o alterano le cellule normali nel loro ambiente in modo che possano "nascondersi". Gli inibitori del checkpoint funzionano, in modo semplicistico, togliendo la "maschera" alle cellule tumorali in modo che il sistema immunitario possa riconoscerle e quindi attaccarle.Poiché il sistema immunitario può (anche se nella minoranza dei pazienti) riconoscere meglio le cellule tumorali dopo il trattamento, è logico che continui a funzionare anche dopo l'interruzione dei farmaci. In effetti, si pensa che il raro verificarsi della remissione spontanea del cancro funzioni in questo modo.

Ci sono alcuni problemi in questa teoria che possono portare a una ricorrenza di un cancro anche dopo che si è verificata una risposta duratura. Le cellule cancerose sviluppano continuamente nuove mutazioni, comprese le mutazioni di resistenza che consentono loro di sfuggire ai trattamenti contro il cancro o al rilevamento da parte del sistema immunitario. È anche possibile che la risposta del sistema immunitario possa essere semplicemente insufficiente (esaurimento delle cellule T) per continuare a combattere le cellule tumorali.

Termini unici associati all'immunoterapia

Le risposte durevoli non sono l'unico tipo di fenomeno che si osserva con i farmaci immunoterapici molto più di altri trattamenti (o in alcuni casi, solo con l'immunoterapia).

Gli inibitori del checkpoint funzionano essenzialmente consentendo al sistema immunitario di vedere le cellule tumorali, ma questo processo (imparare a riconoscere, raccogliere un "esercito" di cellule e quindi attaccare un cancro) richiede tempo. A differenza della rapida diminuzione delle dimensioni di un tumore a volte osservata con la chemioterapia, i farmaci immunoterapici potrebbero non funzionare per un po 'di tempo.

Pseudoprogressione

I tumori possono continuare a crescere per un po 'di tempo, o almeno, in alcuni casi, sembrano crescere e progredire. Il concetto di pseudoprogressione con l'immunoterapia (l'aspetto che un cancro sia cresciuto durante le scansioni di imaging mentre sta effettivamente rispondendo) può essere molto confuso per le persone che ricevono questi trattamenti ed è il motivo per cui vengono spesso continuati anche se non si vede una risposta pronta.

Quando guardati al microscopio, questi tumori possono essere circondati da cellule immunitarie e in alcuni casi, anche se un tumore sembrava più grande su una scansione di tomografia computerizzata (TC), la maggior parte di ciò che è stato visto erano le cellule immunitarie e non il tumore.

Iperprogressione

In contrasto con la normale progressione (la progressione di un cancro che ci si aspetta se non risponde a un trattamento), l'iperprogressione con l'immunoterapia può verificarsi non comunemente.

Risposta continua dopo l'interruzione del trattamento

Molto spesso, se si sospendono farmaci come le terapie mirate, un cancro ricomincia a crescere, anche se sembrava essere in completa remissione. Al contrario, ora non è raro che un tumore solido avanzato rimanga in remissione dopo che gli inibitori del checkpoint sono stati interrotti. Quando questi farmaci possono essere interrotti in sicurezza, tuttavia, è incerto. (Altri tipi di trattamenti per i tumori solidi metastatici vengono solitamente continuati fino alla progressione del tumore.)

Risposte dissociate

Ancora un altro tipo di risposta visto con i farmaci immunoterapici (ma molto meno comunemente con altri trattamenti) è il fenomeno delle risposte dissociate. Ciò significa che alcune aree di un tumore (o metastasi) possono diminuire di dimensioni con il trattamento mentre altre aree possono continuare a crescere. Questo è stato fonte di confusione per molte persone poiché a volte vengono utilizzati trattamenti locali (come le radiazioni) per controllare quelle aree che continuano a crescere mentre il farmaco immunoterapico viene continuato.

Tipi e trattamenti di cancro e risposte durevoli

Le risposte durevoli al trattamento dei tumori solidi metastatici non sono esclusive dei farmaci immunoterapici (si vedono raramente con i farmaci chemioterapici, ecc.), Ma sono molto più comuni con questi farmaci. Ad esempio, uno studio del 2019 che ha esaminato le persone con cancro ai polmoni ha rilevato che le risposte durevoli erano più frequenti nelle persone trattate con inibitori del checkpoint, ma si sono verificate anche in persone trattate con alcune altre classi di farmaci (ad es. Farmaci chemioterapici, terapie mirate).

È importante notare che gli inibitori del checkpoint sono solo un tipo di immunoterapia, una classe di trattamenti che include anche virus oncolitici, terapia con cellule T CAR e molto altro.

Poiché ora sono disponibili così tanti diversi farmaci contro il cancro, è utile elencare i farmaci che sono considerati inibitori del checkpoint. Questi sono suddivisi in tre diverse categorie.

Inibitori del PD-1 (proteina di morte cellulare programmata 1)

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Inibitori del PD-L1 (ligando di morte programmato 1)

• Tecentriq (atezolizumab)
• Bavencio (avelumab)
• Imfinzi (durvalumab)

CTLA-4 (proteina citotossica associata ai linfociti T 4)

• Yervoy (ipilimumab)

Tipi di cancro e risposte durevoli

Risposte durevoli all'immunoterapia sono state ora osservate con diversi tipi di cancro metastatico, tra cui:

• Melanoma
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule
• Cancro al rene (carcinoma a cellule renali)
• Cancro alla testa e al collo
• Cancro alla vescica
• Linfoma di Hodgkin
• Carcinoma a cellule di Merkel
• Cancro al seno triplo negativo
• Glioma
• Cancro cervicale refrattario
• Cancro del colon-retto (con instabilità dei microsatelliti)
• Cancro gastroesofageo

Predittori di una risposta durevole

Poiché il raggiungimento di una risposta duratura è la cosa più vicina che attualmente abbiamo a una "cura" per la maggior parte dei tumori avanzati, i ricercatori hanno cercato modi per determinare chi ha probabilità di avere una risposta duratura se trattato con l'immunoterapia. Sfortunatamente, non esiste un singolo test o una serie di fattori in grado di prevedere in modo affidabile per certo chi risponderà o continuerà ad avere una risposta duratura a questi farmaci. Ci sono, tuttavia, alcuni fattori che suggeriscono che questi farmaci saranno più efficaci.

Carico mutazionale

Il termine "carico di mutazione" si riferisce al numero di mutazioni in un cancro. La maggior parte dei tumori non ha una singola mutazione, ma può invece avere fino a centinaia di mutazioni che si verificano nel processo di una cellula che diventa cancerosa o durante la successiva rapida crescita della cellula.

Un carico di mutazione più elevato è associato a una risposta ai farmaci immunoterapici, ma vi sono molte variazioni. Alcuni tumori con un carico di mutazione basso possono rispondere bene, mentre alcuni con un carico di mutazione elevato potrebbero non rispondere affatto. Ha senso che un elevato carico di mutazione sia correlato a una risposta (e al potenziale per una risposta duratura). In teoria, più mutazioni in un tumore dovrebbero farlo apparire "meno simile a sé" e quindi più facile da "vedere" da parte del sistema immunitario.

Con il cancro del polmone, il carico di mutazione tumorale tende ad essere molto più alto nelle persone che hanno fumato rispetto a chi non ha mai fumato, e infatti, risposte durevoli a Opdivo (definito come essere in vita cinque anni dopo l'inizio di Opdivo per il cancro del polmone metastatico) erano molto più comuni in fumatori attuali o ex (88%) rispetto ai non fumatori (6%).

Espressione PD-L1

L'espressione di PD-L1 viene misurata in alcuni tumori su un tumore per prevedere se l'immunoterapia sarà efficace. Le persone che hanno tumori che esprimevano PD-L1 nell'1% o più delle cellule tumorali avevano maggiori probabilità di avere una risposta duratura (70%) rispetto a coloro che avevano un'espressione di PD-L1 inferiore all'1%.

Nonostante l'espressione di PD-L1 sia correlata alla risposta, alcune persone con un'espressione di PD-L1 molto bassa hanno risposto molto bene a questi farmaci e la scelta di chi trattare in base all'espressione di PD-L1 escluderebbe alcune persone che potrebbero avere una risposta eccellente (che probabilmente impossibile con qualsiasi altro trattamento attualmente disponibile).

Risposta vs. progressione sui farmaci immunoterapici

Non sorprende che le persone che rispondono ai farmaci immunoterapici (il loro tumore inizia a ridursi o si restringe completamente) abbiano maggiori probabilità di avere una risposta duratura. Le persone che hanno avuto almeno una risposta parziale a questi farmaci (un tumore è diminuito di dimensioni del 30% o più) avevano molte più probabilità di avere una risposta duratura (75%) rispetto alle persone i cui tumori progredivano se trattati con questi farmaci (12%) .

Quando il trattamento si traduce in una remissione completa, la probabilità di una risposta duratura è piuttosto alta, almeno con il melanoma. Uno studio su persone con melanoma metastatico trattate con Yervoy ha rilevato che il 96% delle persone che hanno avuto una risposta metabolica completa a un anno (nessuna evidenza di cancro alla tomografia a emissione di positroni [PET]) ha continuato a rimanere libero dal cancro dopo il il farmaco è stato interrotto.

Al microscopio, i tumori che hanno un numero maggiore di linfociti infiltranti il ​​tumore hanno molte più probabilità di rispondere all'immunoterapia (inibitori del checkpoint).

Una parola da Verywell

Ricevere una diagnosi di cancro è come imparare una nuova lingua e, con l'immunoterapia, gran parte di questo è un linguaggio di cui oncologi e ricercatori non avevano sentito parlare un decennio fa. Imparare a conoscere il tuo cancro, i tuoi trattamenti e come funzionano queste terapie può non solo aiutarti a sentirti più in controllo del tuo viaggio, ma a volte ha anche fatto la differenza nei risultati.

Siamo giunti a un momento in cui i trattamenti contro il cancro stanno avanzando così rapidamente che spesso le persone che convivono con il cancro hanno più familiarità con i trattamenti e gli studi clinici disponibili per il loro tipo e sottotipo specifico di cancro rispetto agli oncologi di comunità che trattano tutti i tipi di cancro. Assicurati di porre domande e valuta la possibilità di chiedere un secondo parere a un medico specializzato nel tuo tipo di cancro. Il fatto che tu stia imparando le risposte durevoli indica che stai già facendo qualcosa che potrebbe alleviare sia lo sconvolgimento emotivo che quello fisico del cancro; essere il tuo avvocato.