Vitrakvi (larotrectinib) è un farmaco antitumorale che ha ricevuto l'approvazione accelerata della Food and Drug Administration (FDA) per l'uso con tumori solidi avanzati in bambini o adulti con proteine di fusione NTRK. È stato riscontrato che per molti ha un alto tasso di risposta e benefici di lunga durata. A differenza di molti farmaci antitumorali progettati per l'uso con tipi specifici di cancro, Vitrakvi può funzionare su molti tipi diversi.
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Circa l'1% dei tumori solidi (ma fino al 60% di alcuni tumori nei bambini) contiene un cambiamento genetico noto come fusione genica del recettore chinasi neutrofico (NTRK). Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della chinasi della tropomiosina (TRK) che blocca l'azione delle proteine di fusione NTRK che portano a una segnalazione TRK incontrollata e alla crescita del tumore. Oltre ai benefici, gli effetti collaterali sono spesso lievi rispetto a molti altri trattamenti contro il cancro.
Utilizza
Vitrakvi è indicato per adulti e bambini che hanno la fusione genica NTRK senza una mutazione di resistenza acquisita nota, che hanno un cancro metastatico o un cancro localmente avanzato (per il quale la chirurgia sarebbe deturpante) e per i quali non esistono trattamenti alternativi soddisfacenti (o se il il cancro è progredito in seguito a questi trattamenti).
La diagnosi della fusione genica può essere fatta sul sequenziamento di nuova generazione (vedi sotto). È questa specifica "impronta digitale" genetica che determina chi può rispondere al farmaco, che rende Vitrakvi una terapia mirata per il cancro.
Tipi di cancro
Mentre una media dell'1% dei tumori solidi contiene proteine di fusione NTRK, l'incidenza del gene di fusione può raggiungere il 60% o più in alcuni tipi di tumori rari, come il fibrosarcoma infantile e i tumori delle ghiandole salivari. Sebbene l'uno per cento possa sembrare un numero esiguo, il gene di fusione è stato trovato in una gamma molto ampia di tipi di tumore, che rappresentano un gran numero di persone.
Negli studi che hanno portato all'approvazione, i tipi di cancro trattati (e quante volte sono stati trattati) con larotrectinib includevano una varietà di tumori diversi.
Come viene utilizzato?
Vitrakvi viene somministrato due volte al giorno, sotto forma di capsule o come soluzione orale. La dose per adulti è di 100 mg due volte al giorno e viene continuata fino a quando un tumore progredisce o gli effetti collaterali limitano il trattamento.
Studi di ricerca
Vitrakvi è stato approvato come risultato di tre studi clinici su adulti e bambini che hanno dimostrato una marcata efficacia.
Uno studio pubblicato inIl New England Journal of Medicineha esaminato 55 adulti e bambini di età compresa tra 4 mesi e 76 anni. In questo studio, il tasso di risposta è stato del 75% (secondo una revisione radiologica indipendente) e dell'80% secondo il ricercatore della risposta. Non è ancora noto per quanto tempo la risposta continuerà, poiché la durata mediana della risposta (la quantità di tempo dopo la quale il 50% dei tumori sarebbe progredito e il 50% sarebbe ancora controllato) non è stata raggiunta a 8,3 mesi di follow-up.
Il grado di risposta variava, con il 13% di risposte complete, il 62% di risposte parziali e il 9% con malattia stabile. Più della metà delle persone è rimasta libera da progressione dopo un anno.
Quando il farmaco è stato iniziato per la prima volta, il tempo mediano prima che una risposta fosse evidente era di 1,8 mesi.
Sebbene risposte come queste possano non sembrare importanti per alcuni, è importante notare come questo differisca dai trattamenti tradizionali come la chemioterapia. Con la chemio, la maggior parte delle persone impiegherebbe circa 6 mesi per progredire con i casi di cancro avanzato.
Studio pediatrico
Un altro studio pubblicato inLancet Oncologyha esaminato l'efficacia di larotrectinib in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 1 mese e 21 anni e ha riscontrato un tasso di risposta del 90% nei bambini che avevano tumori con il gene di fusione.
Ciò è stato notevole, poiché tutti questi bambini avevano tumori solidi metastatici o localmente avanzati o tumori cerebrali / del midollo spinale che erano progrediti, recidivati o non avevano risposto affatto alle terapie attualmente disponibili.
I bambini che sono stati trattati ma non avevano il gene di fusione non hanno avuto una risposta oggettiva.
Mentre la maggior parte delle persone studiate aveva tumori metastatici, due dei bambini avevano fibrosarcoma infantile non metastatico ma localmente avanzato, in cui la terapia convenzionale avrebbe comportato la perdita di un arto. I tumori in questi bambini si sono ridotti abbastanza da poter essere sottoposti a un intervento chirurgico di risparmio degli arti con intento curativo e sono rimasti liberi dal cancro dopo 6 mesi di follow-up.
Sono in corso diversi studi clinici supportati dal National Cancer Institute che studiano ulteriormente il farmaco ei suoi effetti su diversi tipi e stadi di cancro.
Come mutano i geni
Le terapie mirate sono farmaci che prendono di mira percorsi o recettori specifici che un cancro utilizza per crescere. Queste terapie differiscono dai farmaci chemioterapici (farmaci progettati per eliminare qualsiasi cellula in rapida divisione) in quanto mirano specificamente al cancro. Per questo motivo, le terapie mirate hanno spesso meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia.
Geni
Il nostro DNA è costituito da cromosomi e su questi cromosomi ci sono migliaia di geni. I geni possono essere pensati come un "codice" utilizzato per creare qualsiasi cosa, dal colore degli occhi alle proteine coinvolte nella crescita delle cellule.
Mutazioni
Nelle mutazioni, diverse "lettere" possono essere inserite, cancellate o riorganizzate in modo che questo codice indichi un messaggio errato per la produzione di una proteina. Nei geni di fusione, una parte di un gene è fusa con un altro gene. Esistono due tipi di questi cambiamenti genetici associati al cancro, tra cui:
- mutazioni ereditarie o della linea germinale, che sono geni anomali con cui una persona è nata. Alcuni di questi possono predisporre qualcuno allo sviluppo del cancro. (Un esempio sono le mutazioni del gene BRCA associate al cancro al seno.)
- mutazioni acquisite o somatiche, che sono cambiamenti che si verificano dopo la nascita in reazione ad agenti cancerogeni ambientali, o semplicemente a causa dei normali processi metabolici delle cellule. Quando si verificano cambiamenti genetici nei geni che codificano per proteine che controllano la crescita delle cellule tumorali (mutazioni driver), può svilupparsi un cancro.
Geni del cancro
Le mutazioni in due tipi di geni possono portare allo sviluppo del cancro (e spesso sono presenti cambiamenti genetici in entrambi).
Due tipi di geni che portano al cancro
- Geni soppressori del tumore
- Oncogeni
I geni soppressori del tumore codificano per proteine che riparano il DNA danneggiato nelle cellule o eliminano la cellula se non può essere riparata. Quando non vengono riparate, queste cellule possono diventare cellule cancerose. I geni oncosoppressori sono spesso autosomici recessivi, il che significa che entrambe le copie devono essere mutate o modificate affinché si verifichi il rischio di cancro. I geni BRCA sono esempi di geni oncosoppressori.
Gli oncogeni sono spesso autosomici dominanti e sono coinvolti nella crescita e nella divisione delle cellule. Quando questi geni sono anormali, possono essere visualizzati come proteine di controllo da spingere verso il basso sull'acceleratore di un'auto (mantenendo la divisione cellulare) senza mai fermarsi.
Modo di agire
Mentre molte terapie mirate prendono di mira mutazioni specifiche nelle cellule tumorali (che successivamente codificano per proteine anormali), Vitrakvi prende di mira le proteine che derivano da una fusione genica del recettore tirosina chinasi (NTRK) del recettore neurotrofico.
Le chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) sono un gruppo di proteine di segnalazione coinvolte nella crescita delle cellule. Quando i geni che producono queste proteine sono fusi in modo anomalo con un altro gene, il gene può essere "attivato", producendo segnali che causano la crescita di un cancro.
Larotrectinib può inibire questi segnali anomali in modo che il cancro non cresca più. Al momento, larotrectinib è l'unico inibitore selettivo di TRK in fase di studio.
Medicina di precisione
Farmaci come Vitrakvi (larotrectinib) sono una componente importante di quella che viene chiamata medicina di precisione. La medicina di precisione è un approccio che esamina informazioni specifiche sul tumore di una persona (come i cambiamenti genetici discussi sopra) per diagnosticare e curare il cancro. Ciò è in contrasto con l'approccio "taglia unica" per il trattamento dei tumori basato sul solo tipo di cellula.
Il numero di persone con cancro che potrebbero trarre beneficio dalla medicina di precisione varia in base al tipo di tumore, ma si stima che tutte le terapie di medicina di precisione combinate (incluso larotrectinib) possano attualmente funzionare fino al 40-50% delle persone complessive.
Le opzioni di trattamento della medicina di precisione vengono solitamente valutate in base al tipo di tumore, ma ora le cose stanno cambiando. Keytruda (pembrolizumab) è stato il primo trattamento di medicina di precisione utilizzato per tutti i tipi di cancro e ora larotrectinib è il secondo.
Profilazione molecolare
Per sapere se qualcuno con il cancro potrebbe trarre beneficio dalla medicina di precisione, è importante essere consapevoli non solo del tipo o del sottotipo di cancro, ma dei cambiamenti molecolari e genetici sottostanti che sono presenti. Ad esempio, il test molecolare (profilo genetico) dei tumori polmonari è ora raccomandato per la maggior parte delle persone a cui viene diagnosticata la malattia (chiunque abbia un cancro del polmone non a piccole cellule).
Sequenziamento di nuova generazione
Mentre i test per mutazioni geniche specifiche possono essere eseguiti per tumori specifici, la rilevazione di cambiamenti genetici in tumori come il gene di fusione NTRK richiede il sequenziamento di nuova generazione. Questo test è molto più completo e cerca mutazioni, amplificazione genica e fusioni (come le fusioni TRK) che possono essere bersagliate dai farmaci attuali.
Il gene di fusione NTRK è stato trovato negli anni '80, ma è stato solo dopo la disponibilità del sequenziamento di nuova generazione che gli scienziati hanno potuto testare la presenza di questo gene in diversi tipi di cancro.
Cambiamenti come il gene di fusione NTRK sono indicati come "agnostici del tumore", il che significa che possono essere trovati in molti diversi tipi di cancro.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali del trattamento del cancro sono ben noti a molti, specialmente quelli legati alla chemioterapia. Fortunatamente, gli effetti collaterali correlati a larotrectinib sono stati relativamente pochi e lievi. Gli effetti collaterali sono classificati su una scala da 1 a 5, dove 5 è il peggiore. Negli studi, il 93% dei pazienti ha avuto effetti collaterali classificati come di grado 1 o 2, il 5% ha avuto sintomi di grado 3 e non sono stati rilevati effetti di grado 4 o 5.
Ancora più importante è che non una sola persona ha avuto bisogno di interrompere i farmaci a causa di effetti collaterali e solo il 13% ha richiesto una riduzione della dose per questo motivo. Anche quando la dose è stata ridotta per queste persone, tuttavia, il farmaco non è stato meno efficace.
Gli effetti collaterali più comuni includevano:
- Anemia (dal 17 al 22 percento)
- Aumento dei test di funzionalità epatica (dal 22 al 44 percento)
- Aumento di peso (4 percento)
- Conta dei globuli bianchi ridotta (21 percento)
In alcuni pazienti, è stato riscontrato che la nausea estrema e la diminuzione della frazione di eiezione sono effetti collaterali aggiuntivi sperimentati durante i 28 giorni successivi allo studio.
Resistenza acquisita
La resistenza è il motivo per cui la maggior parte dei tumori progredisce durante trattamenti come la terapia mirata e l'11% delle persone studiate ha sviluppato resistenza che porta alla progressione della malattia.
Si pensa che la resistenza sia più spesso dovuta a mutazioni acquisite che alterano l'NTRK e, si spera (come abbiamo visto con molte altre terapie mirate), i farmaci di seconda e terza generazione in questa categoria saranno sviluppati per coloro che affrontano la resistenza.
Costo
Il costo di larotrectinib, come i farmaci antitumorali approvati più di recente, è notevole. È difficile stabilire un prezzo per questo farmaco, soprattutto perché nessun altro farmaco contemporaneo simile è disponibile.
È importante verificare con il proprio medico per vedere quali trattamenti sono coperti dalla propria assicurazione.
Una parola da Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) è unico in quanto può funzionare per molti diversi tipi di cancro per soddisfare le esigenze di una popolazione diversificata di persone. Sembra anche fornire un'efficacia mai vista prima per alcuni tipi di tumori rari come il fibrosarcoma infantile.
La medicina di precisione consente ai medici di trattare i tumori in base alle differenze molecolari nei tumori, non solo alle cellule viste al microscopio. Infine, per coloro che sono frustrati dal tempo necessario per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali, larotrectinib è un prototipo di un farmaco che ha rapidamente raggiunto coloro che potrebbero trarne vantaggio grazie alla designazione rivoluzionaria e all'approvazione accelerata.
Cos'è la medicina di precisione?
