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Quando sono stati introdotti per la prima volta nel 2015, una nuova classe di farmaci anti-colesterolo, gli inibitori del PCSK9, ha creato molto scalpore nella stampa e persino nella comunità cardiologica. I primi inibitori del PCSK9 approvati dalla FDA - Repatha (evolucumab) e Praluent (alirocumab) - si sono dimostrati estremamente efficaci nel ridurre il colesterolo LDL (colesterolo "cattivo") e molti esperti erano ottimisti sul fatto che questi farmaci si sarebbero dimostrati un'ottima alternativa per le persone che hanno avuto difficoltà a prendere o preferirebbero non assumere statine.
Da quel momento (come spesso accade con farmaci nuovi e altamente pubblicizzati), questo entusiasmo iniziale è stato mitigato dall'esperienza ei medici hanno sviluppato aspettative più realistiche per gli inibitori del PCSK9.
Due importanti studi clinici hanno ora dimostrato benefici definitivi sia per Repatha (evolocumab) che per Praluent (alirocumab) nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori. In risposta alle preoccupazioni sui prezzi, i produttori di farmaci hanno anche ridotto i prezzi di questi farmaci e ampliato i programmi di sconti, rendendoli più accessibili.
Come funzionano gli inibitori PCSK9?
Gli inibitori di PCSK9 sono anticorpi monoclonali che si legano e inibiscono un enzima che regola il colesterolo chiamato proproteina convertasi subtilisina / kexin 9 "(PCSK9). Interrompe l'enzima PCSK9, questa classe di farmaci può ridurre notevolmente i livelli circolanti di colesterolo LDL. Funziona come Questo:
La superficie delle cellule epatiche contiene recettori LDL, che legano le particelle LDL circolanti (che contengono colesterolo LDL) e le rimuovono dal sangue. Sia le particelle LDL che i recettori LDL vengono quindi spostati nelle cellule del fegato, dove le particelle LDL vengono separate. I recettori LDL ritornano quindi sulla superficie delle cellule epatiche, dove possono "intrappolare" più particelle LDL.
PCSK9 è una proteina regolatrice che si lega anche ai recettori LDL nelle cellule del fegato. I recettori LDL legati da PCSK9 non vengono riciclati sulla superficie cellulare, ma vengono scomposti all'interno della cellula.
Pertanto, PCSK9 limita la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal flusso sanguigno. Inibendo PCSK9, questi nuovi farmaci migliorano efficacemente la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dalla circolazione e ridurre i livelli ematici di LDL.
Quando un inibitore del PCSK9 viene aggiunto alla terapia con statine ad alto dosaggio, i livelli di colesterolo LDL vengono regolarmente portati al di sotto di 50 mg / dL e spesso a 25 mg / dL o meno.
Gli inibitori PCSK9
Quando la proteina regolatrice PCSK9 è stata scoperta all'inizio degli anni 2000, gli scienziati hanno immediatamente riconosciuto che l'inibizione di questa proteina dovrebbe comportare una riduzione sostanziale dei livelli di colesterolo LDL. Le aziende farmaceutiche si sono immediatamente lanciate in una corsa per sviluppare inibitori del PCSK9.
È impressionante che questo sforzo mirato abbia portato così rapidamente allo sviluppo e all'approvazione di inibitori PCSK9 efficaci. Entrambi i farmaci disponibili - Repatha, sviluppato da Amgen, e Praluent, sviluppato da Sanofi e Regeneron - sono anticorpi monoclonali. Il vantaggio di un anticorpo monoclonale è che è progettato per avere un effetto solo sulla proteina bersaglio (PCSK9 in questo caso) e, in teoria, almeno, da nessun'altra parte.
Entrambi i farmaci disponibili devono essere somministrati mediante iniezione sottocutanea (come la terapia insulinica) e vengono somministrati una o due volte al mese.
Studi clinici con inibitori PCSK9
I primi studi clinici sono stati condotti con evolucumab (gli studi OSLER) e con alirocumab (gli studi ODYSSEY), progettati per valutare la sicurezza e la tollerabilità di questi nuovi farmaci.
In questi studi, oltre 4.500 pazienti i cui livelli di colesterolo si erano rivelati difficili da trattare hanno ricevuto l'uno o l'altro di questi farmaci. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un inibitore del PCSK9 insieme a una statina o una statina da sola. Nota chenessun paziente è stato trattato solo con l'inibitore PCSK9. Tutti i partecipanti allo studio hanno ricevuto statine.
I risultati in tutti questi studi erano simili: il colesterolo LDL era ridotto di circa il 60% nei pazienti che ricevevano un inibitore del PCSK9, rispetto ai gruppi di controllo trattati con una statina da sola. Questi primi studi non erano specificamente progettati per misurare i miglioramenti negli esiti cardiovascolari, ma i risultati osservati nelle persone randomizzate a ricevere un inibitore del PCSK9 sembravano promettenti.
Alla fine del 2016 lo studio GLAGOV ha mostrato che, in 968 persone con malattia coronarica (CAD) che sono state randomizzate al trattamento con evolocumab più una statina o una statina da sola, quelle che hanno ricevuto evolocumab hanno registrato (in media) una riduzione dell'1% del volume delle loro placche aterosclerotiche: un risultato abbastanza favorevole.
Il primo studio importante progettato per valutare i risultati clinici su un inibitore PCSK9, lo studio FOURIER, è stato pubblicato all'inizio del 2017. Questo ampio studio ha arruolato oltre 27.000 persone con CAD e le ha nuovamente randomizzate a ricevere evolocumab più una statina rispetto a una statina da sola. Dopo un tempo medio di follow-up di 22 mesi, i risultati clinici nel gruppo evolocumab sono stati significativamente migliorati da un punto di vista statistico, anche se solo in misura modesta. In particolare, il rischio di infarto è stato ridotto dell'1,5%, il rischio di necessitare di una terapia medica invasiva anche dell'1,5% e il rischio di ictus dello 0,4%. L'incidenza della morte non è stata ridotta in modo significativo. Sebbene sia probabile che l'entità del beneficio clinico migliorerà con tempi di follow-up più lunghi, documentare con certezza che è così richiederà ancora qualche anno.
Nel novembre 2018 sono stati pubblicati i risultati degli studi ODYSSEY-OUTCOMES per alirocumab: i ricercatori hanno infine scoperto che il rischio di eventi cardiovascolari ricorrenti era inferiore tra coloro che avevano ricevuto alirocumab rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.
Effetti collaterali con inibitori PCSK9
Negli studi clinici con inibitori di PCSK9, la maggior parte dei pazienti ha manifestato almeno alcuni effetti collaterali, principalmente reazioni cutanee nel sito di iniezione, ma le reazioni avverse includevano anche dolore muscolare (simile agli effetti collaterali muscolari delle statine) e problemi neurocognitivi (in particolare, amnesia e disturbi della memoria). Negli studi iniziali, quest'ultimo effetto collaterale è stato osservato in circa l'1% dei pazienti randomizzati a un inibitore del PCSK9.
L'incidenza dei problemi cognitivi, sebbene bassa, ha sollevato alcune bandiere di cautela. In un sottostudio dello studio FOURIER, non c'erano differenze significative nella funzione cognitiva tra le persone che ricevevano evolocumab più una statina, rispetto alle persone che ricevevano una statina da sola. Tuttavia, resta la domanda se portare i livelli di colesterolo a livelli molto bassi per un lungo periodo di tempo possa aumentare il rischio di declino cognitivo, qualunque sia il farmaco utilizzato per farlo. Ancora una volta, è necessario un follow-up a lungo termine per gestire meglio questa importante questione.
Inibitori PCSK9 in prospettiva
Gli inibitori del PCSK9 possono infatti rivelarsi un importante passo avanti nel trattamento del colesterolo e nella riduzione del rischio cardiovascolare. Tuttavia, nonostante tutto l'entusiasmo espresso da molti cardiologi, per ora dovremmo mantenere le cose nella giusta prospettiva.
In primo luogo, mentre gli esiti cardiovascolari con questi nuovi farmaci sembrano essere significativamente migliorati (in studi relativamente a breve termine), l'entità del miglioramento finora non è molto grande. Sarà necessario un follow-up a più lungo termine per vedere realmente quanti benefici producono questi farmaci e, in particolare, se alla fine forniranno un beneficio di mortalità a lungo termine.
In secondo luogo, come tutti i moderni "farmaci di marca" (farmaci fatti su misura per uno specifico bersaglio molecolare), gli inibitori del PCSK9 sono ancora costosi. Il loro utilizzo, almeno nei primi anni, sarà quasi certamente limitato a persone che sono ad alto rischio e il cui rischio non può essere sostanzialmente ridotto con le statine, come le persone con ipercolesterolemia familiare.
Terzo, mentre si parla di questi farmaci come sostituti della terapia con statine, dobbiamo notare attentamente che gli studi clinici fino ad oggi li hanno utilizzatiinoltrestatine e non al posto delle statine. Quindi, in realtà non abbiamo dati clinici che ci dicano se possono rivelarsi sostituti praticabili delle statine.
Quarto, mentre il profilo di sicurezza dei farmaci PCSK9 sembra finora promettente, rimangono questioni aperte; in particolare, se portare il colesterolo a livelli ultra-bassi per un lungo periodo di tempo possa rivelarsi almeno parzialmente controproducente, soprattutto per quanto riguarda la funzione cognitiva.
Una parola da Verywell
Gli inibitori del PCSK9 sono una nuova classe di farmaci per abbassare il colesterolo che sono molto efficaci nel ridurre il colesterolo, almeno se associati a una statina. Hanno dimostrato di essere molto utili nelle persone con colesterolo difficile da trattare e, con gli ultimi studi clinici, non c'è più incertezza su quanto bene e quanto migliorano i risultati clinici.
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