Un esame dell'ipotesi del colesterolo

La maggior parte dei cardiologi e degli esperti di lipidi ha da tempo sottoscritto l '"ipotesi del colesterolo". L'ipotesi del colesterolo, semplicemente affermata, è che un livello ematico elevato di colesterolo LDL sia una causa diretta dell'aterosclerosi. Pertanto, intervenire per ridurre i nostri livelli di colesterolo LDL è un passo importante per ridurre il nostro rischio di sviluppare malattie cardiovascolari aterosclerotiche.

Per decenni, gli esperti ci hanno esortato a modificare la nostra dieta in modi progettati per ridurre i nostri livelli di colesterolo e le aziende farmaceutiche hanno speso miliardi di dollari per sviluppare farmaci per abbassare il colesterolo. L'ipotesi del colesterolo è diventata radicata non solo tra i medici e il complesso medico-industriale, ma anche tra la popolazione in generale.

Quindi, può essere una sorpresa sentire che molti esperti di lipidi e cardiologi si stanno ora chiedendo se l'ipotesi del colesterolo sia vera, dopo tutto. Mentre il dibattito tra i professionisti sull'ipotesi del colesterolo si è svolto in gran parte dietro le quinte e non nella sfera pubblica, ciò non sminuisce il vigore e la passione dell'argomento. Quindi, nonostante le dichiarazioni pubbliche di alcuni eminenti esperti, l'ipotesi del colesterolo chiaramente non è "scienza consolidata".

L'ipotesi del colesterolo

L'ipotesi del colesterolo si basa su due importanti osservazioni. In primo luogo, i patologi hanno dimostrato molto tempo fa che i depositi di colesterolo sono una componente importante delle placche aterosclerotiche. In secondo luogo, studi epidemiologici, in particolare il Framingham Heart Study, hanno dimostrato che le persone con livelli ematici elevati di colesterolo hanno un rischio significativamente maggiore di successive malattie cardiovascolari.

Quindi, negli anni '90, studi clinici randomizzati hanno dimostrato che gruppi selezionati di persone con livelli di colesterolo elevati hanno ottenuto risultati clinici migliori quando i loro livelli di colesterolo LDL sono stati ridotti con le statine. Per molti esperti, questi studi hanno dimostrato una volta per tutte l'ipotesi del colesterolo.

Nuove domande sull'ipotesi del colesterolo

Negli anni successivi, però, l'ipotesi del colesterolo è stata messa seriamente in discussione. Mentre diversi studi clinici randomizzati con statine continuano a fornire un forte supporto all'ipotesi del colesterolo, numerosi altri studi sull'abbassamento del colesterolo, che utilizzano farmaci diversi dalle statine per ridurre i livelli di colesterolo, non sono riusciti a mostrare un beneficio clinico.

Il problema è che, se l'ipotesi del colesterolo fosse effettivamente vera, allora non dovrebbe importare quale farmaco viene utilizzato per ridurre il colesterolo; qualsiasi metodo per abbassare il colesterolo dovrebbe migliorare i risultati clinici.

Ma non è quello che si è visto. Gli studi in cui i livelli di colesterolo LDL sono stati sostanzialmente e significativamente ridotti con niacina, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari, fibrati, inibitori della CETP, terapia ormonale sostitutiva nelle donne in post-menopausa e diete a basso contenuto di grassi, hanno generalmentenon sono stati in grado di mostrare risultati cardiovascolari migliori. In effetti, in alcuni di questi studi è stato osservato un esito cardiovascolare sostanzialmente peggiore con il trattamento, nonostante il miglioramento dei livelli di colesterolo.

Come sinossi generale del corpo degli studi sull'abbassamento del colesterolo condotti finora, è giusto dire che ridurre i livelli di colesterolo con le statine sembra migliorare gli esiti cardiovascolari, ma ridurli con altri interventi no. Questo risultato suggerisce fortemente che i benefici dell'abbassamento del colesterolo osservati con la terapia con statine sono specifici delle statine stesse e non possono essere completamente spiegati semplicemente abbassando il colesterolo LDL. Per questo motivo l'ipotesi del colesterolo, almeno nella sua forma classica, è ora in serio dubbio.

I crescenti dubbi sull'ipotesi del colesterolo sono diventati molto pubblici nel 2013, con la pubblicazione di nuove linee guida sul trattamento del colesterolo. In una profonda rottura con le precedenti linee guida sul colesterolo, la versione del 2013 ha abbandonato la raccomandazione di ridurre il colesterolo LDL a livelli target specifici. Invece, le linee guida si sono semplicemente concentrate sulla decisione di quali persone dovrebbero essere trattate con le statine. In effetti, per la maggior parte dei pazienti, queste linee guida generalmente sconsigliano l'uso di farmaci non statine per abbassare il colesterolo. Almeno tacitamente, queste linee guida hanno abbandonato la classica ipotesi del colesterolo e quindi hanno creato enormi polemiche all'interno della comunità cardiologica.

Il caso per abbandonare completamente l'ipotesi del colesterolo

Il motivo per dichiarare morta l'ipotesi del colesterolo è questo: se il colesterolo LDL alto fosse davvero una causa diretta dell'aterosclerosi, abbassare i livelli di colesterolo LDL con qualsiasi metodo dovrebbe migliorare i risultati cardiovascolari.Ma, dopo decine di studi clinici sull'abbassamento del colesterolo utilizzando molti diversi agenti riducenti il ​​colesterolo, questo risultato atteso non è quello che è stato visto. Quindi, l'ipotesi del colesterolo deve essere sbagliata.

Le statine rappresentano un caso speciale quando si tratta di terapia per abbassare il colesterolo. Le statine hanno molti effetti sul sistema cardiovascolare oltre a ridurre i livelli di colesterolo, e questi altri effetti (che nel loro insieme equivalgono a stabilizzare le placche aterosclerotiche) potrebbero spiegare molto, se non la maggior parte, del loro effettivo beneficio clinico. I farmaci che abbassano il colesterolo senza avere queste altre caratteristiche stabilizzatrici della placca sembrano non portare a questo tipo di beneficio. Pertanto, è ragionevole postulare che le statine non migliorano realmente il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di colesterolo, ma piuttosto potrebbero farlo per mezzo di questi altri effetti diversi dal colesterolo.

Molti medici e un discreto numero di esperti di colesterolo sembrano pronti ad accettare questa linea di pensiero e ad abbandonare del tutto l'ipotesi del colesterolo.

Il caso per la semplice revisione dell'ipotesi del colesterolo

Altri esperti, probabilmente la maggioranza, sono ancora fortemente in disaccordo con l'idea che i livelli di colesterolo non siano così importanti. Hanno questo punto di vista per il semplice fatto che, indipendentemente da come lo si taglia, quando si tratta di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, il colesterolo è importante.

Le placche aterosclerotiche sono semplicemente cariche di colesterolo. Abbiamo anche una forte evidenza che il colesterolo che finisce nelle placche viene trasportato lì dalle particelle di LDL. Inoltre, ci sono almeno alcune prove che, quando si riduce il colesterolo LDL nel sangue a livelli molto bassi, si può persino iniziare a invertire il processo aterosclerotico e ridurre le placche. Data questa linea di prove, sembra molto prematuro affermare che i livelli di colesterolo non contano.

Mentre l'ipotesi originale del colesterolo deve essere rivista abbastanza chiaramente, questa è la natura delle ipotesi. Un'ipotesi non è altro che un modello funzionante. Man mano che impari di più, cambi il modello. Con questo ragionamento, è tempo che l'ipotesi del colesterolo venga rivista, non abbandonata.

Rivisto a cosa?

Sembra certo che il colesterolo sia importante nella formazione delle placche aterosclerotiche. Sembra anche chiaro che, mentre l'aumento del colesterolo LDL nel sangue è fortemente correlato al rischio di aterosclerosi, c'è di più nella storia oltre ai livelli ematici.

Perché alcune persone con livelli elevati di colesterolo LDL non sviluppano mai un'aterosclerosi significativa? Perché alcune persone con livelli di colesterolo LDL "normali" hanno placche aterosclerotiche piene di colesterolo diffuse? Perché l'abbassamento dei livelli di colesterolo LDL con un farmaco migliora i risultati, mentre l'abbassamento dei livelli di LDL con un altro farmaco non lo fa?

Ora è abbastanza evidente che non sono solo i livelli di colesterolo nel sangue a essere importanti, ma anche il tipo e il comportamento delle particelle di lipoproteine ​​che trasportano il colesterolo. In particolare, è come e quando varie particelle di lipoproteine ​​interagiscono con l'endotelio dei vasi sanguigni per promuovere (o ritardare) la formazione della placca. Ad esempio, ora sappiamo che le particelle di colesterolo LDL sono disponibili in diversi "gusti". Alcuni sono particelle piccole e dense e alcuni sono particelle grandi e "soffici", le prime hanno maggiori probabilità di produrre aterosclerosi rispetto alle seconde. Inoltre, le particelle LDL che si ossidano sono relativamente tossiche per la salute cardiovascolare e hanno molte più probabilità di peggiorare l'aterosclerosi. La composizione e il "comportamento" delle nostre particelle LDL sembrano essere influenzati dai nostri livelli di attività, dal tipo di dieta che mangiamo, dai nostri livelli ormonali, dai farmaci che ci vengono prescritti e probabilmente da altri fattori che non sono stati ancora definiti.

Gli scienziati stanno rapidamente imparando molto di più sulle varie particelle di lipoproteine ​​e su cosa le fa comportare in vari modi e in diverse circostanze.

Ad un certo punto, probabilmente avremo una nuova ipotesi di colesterolo rivista che tiene conto del nostro nuovo apprendimento sui comportamenti di LDL, HDL e altre lipoproteine, comportamenti che determinano quando e quanto il colesterolo che trasportano viene incorporato nelle placche . E un'ipotesi così rivista (per essere utile) proporrà nuovi modi per cambiare i comportamenti di queste lipoproteine ​​per ridurre le malattie cardiovascolari.

E gli inibitori PCSK9?

Alcuni esperti hanno affermato che i risultati clinici ora riportati con gli inibitori del PCSK9 hanno salvato l'ipotesi del colesterolo e, in particolare, che alla luce di questi risultati non è necessaria alcuna revisione dell'ipotesi del colesterolo.

Questi studi hanno infatti dimostrato che quando un inibitore del PCSK9 viene aggiunto alla terapia massimale con statine, vengono tipicamente raggiunti livelli di colesterolo LDL ultra bassi e con questi livelli di colesterolo bassi è stato osservato un miglioramento significativo dei risultati clinici.

Ma questo risultato non significa che l'ipotesi classica del colesterolo venga così ristabilita. Gli individui studiati in questi studi, dopo tutto, stavano ancora ricevendo una terapia con statine ad alto dosaggio, e quindi stavano ottenendo tutti i benefici "extra" di stabilizzazione della placca forniti dalle statine. Quindi, la loro risposta clinica non era dovuta all'abbassamento "puro" del colesterolo. Inoltre, i risultati favorevoli ottenuti con i farmaci PCSK9 + statine non annullano il fatto che l'abbassamento del colesterolo con altri farmaci e altri metodi non ha generalmente dimostrato un beneficio.

Nonostante i risultati ora visti con gli inibitori del PCSK9, l'ipotesi del colesterolo non spiega sufficientemente quanto osservato negli studi clinici.

Linea di fondo

Ciò che sembra chiaro è che la classica ipotesi del colesterolo - più bassi sono i livelli di colesterolo, minore è il rischio - è troppo semplicistica per spiegare la gamma di risultati che abbiamo visto con gli studi sull'abbassamento del colesterolo o i metodi ottimali per ridurre il nostro colesterolo correlato rischio cardiovascolare.

Nel frattempo, gli esperti sono lasciati in un luogo scomodo in cui l'ipotesi che ci hanno addosso per decenni è chiaramente obsoleta, ma non sono ancora pronti per una sostituzione.

Con questo in mente, è importante ricordare che i cambiamenti dello stile di vita e i farmaci prescritti per il trattamento della malattia coronarica, compresi i farmaci ipolipemizzanti, hanno dimostrato benefici. Non interrompere mai un ciclo di trattamento senza prima parlare con il medico.