Vaccino a mosaico: la svolta contro l'HIV che stavamo aspettando?

Gli scienziati hanno provato per più di 35 anni a sviluppare un vaccino contro l'HIV ma, ad oggi, hanno visto solo quattro progressi verso i test sull'uomo. Di questi, solo uno - un approccio a doppio vaccino testato nello studio RV144 in Tailandia nel 2006 - ha dimostrato un'efficacia anche parziale.

Le sfide dello sviluppo del vaccino contro l'HIV sono ben note e includono principalmente la capacità del virus di eludere le difese immunitarie del corpo. La capacità dell'HIV di mutare rapidamente si è tradotta in una vasta moltitudine di ceppi virali che i vaccini singoli o anche doppi devono ancora essere in grado di neutralizzare.

È per questo motivo che il nuovo modello di vaccino, noto come regime a mosaico, sta riaccendendo le speranze tra i ricercatori dopo i tanto pubblicizzati fallimenti dello studio AIDVAX nel 2003, dello studio STEP nel 2007 e dello studio HVTN505 nel 2013.

Cosa sono i vaccini a mosaico?

Questo nuovo approccio al vaccino preventivo differisce dai modelli precedenti in quanto non è limitato solo ai ceppi virali predominanti.

Il vaccino a mosaico, invece, prende pezzi di diversi virus HIV e li combina per suscitare una risposta immunitaria più ampia.

Il candidato principale, sviluppato da Janssen Pharmaceuticals, incorpora tre proteine ​​immunostimolanti (chiamate antigeni mosaico) create dai geni di molti diversi ceppi di HIV. Gli antigeni sono contenuti in un virus del raffreddore disabilitato, noto come adenovirus sierotipo 26 (Ad26), e somministrati tramite iniezione in un muscolo.

I risultati positivi degli studi in fase iniziale hanno portato all'approvazione rapida di quello che è solo il quinto studio di efficacia di fase II in 35 anni. Conosciuto alternativamente come HVTN705, o prova Imbokodo (la parola Zulu per "macina" usata popolarmente in una canzone di resistenza contro l'apartheid), il vaccino Ad26 a mosaico sarà testato su 2.600 donne non infette, di età compresa tra 18 e 35 anni, in Sud Africa , Malawi, Mozambico, Zambia e Zimbabwe.

Si spera che il candidato al vaccino a mosaico migliorerà l'efficacia del 31% dello studio RV144, i cui risultati sono stati considerati inadeguati per la prevenzione dell'HIV su larga scala.

Prova scientifica

L'eccitazione che circonda il vaccino a mosaico Ad26 è stata istigata in gran parte dalla ricerca pubblicata inThe Lancetnel 2018 che ha valutato gli effetti del vaccino sia nell'uomo che nelle scimmie rhesus.

Conosciuto come studio APPROACH, lo studio di fase I / II sull'uomo ha coinvolto 393 adulti non infetti, di età compresa tra 18 e 50 anni, provenienti da 12 cliniche in Africa orientale, Sud Africa, Tailandia e Stati Uniti. Ogni partecipante è stato scelto in modo casuale per ricevere una delle sette combinazioni di vaccini o un placebo.

Un'iniezione iniziale è stata somministrata un mese prima dello studio e poi di nuovo a 12, 24 e 48 settimane. In alcuni casi, è stato incorporato un vaccino aggiuntivo, incluso uno chiamato vaccino gp140 che è simile nel design a un candidato vaccino RV144.

I ricercatori di APPROACH hanno riferito che, dopo 96 settimane, il vaccino a mosaico non solo è stato ben tollerato, ma ha attivato una risposta immunitaria anti-HIV indipendentemente dalla combinazione di vaccini utilizzati. La risposta più robusta è stata osservata in quelli a cui erano stati somministrati vaccini Ad26 e gp140.

Ancora più promettenti sono stati i risultati visti nello studio parallelo sulle scimmie. Per questo, a 72 scimmie rhesus è stato iniettato il vaccino a mosaico Ad26 ed esposte in sei diverse occasioni al SIV, la versione scimmiesca dell'HIV. Nonostante l'esposizione ad alto rischio, il 67% delle scimmie vaccinate è riuscito a rimanere libero da SIV.

Finora, i risultati della sperimentazione osservati sia negli esseri umani che nelle scimmie sono stati per lo più positivi.

Sfide e limitazioni

Dopo il successo dello studio APPROACH, lo studio HTVN705 / Imbokodo utilizzerà entrambi i vaccini mosaico Ad26 e gp140. Ogni partecipante riceverà un totale di sei vaccinazioni, una dose iniziale all'arruolamento seguita da un'altra dose al terzo mese e una dose doppia ai mesi sei e 12.

Ogni donna sarà regolarmente monitorata per 24-36 mesi, controllando gli effetti collaterali del trattamento o la sieroconversione (infezione) dell'HIV. I risultati non sono attesi fino al 2021.

Sulla base di ciò che sappiamo, è improbabile che i doppi vaccini siano completamente protettivi. Data la grande diversità dell'HIV, è probabile che alcune varianti sfuggano alla neutralizzazione e stabiliscano paradisi, noti come serbatoi, nelle cellule e nei tessuti del corpo.

Ciò che i ricercatori sperano è che gli antigeni a mosaico "insegnino" al sistema immunitario a identificare e bloccare alcuni dei ceppi virali più virulenti anche se mutano. Se la sperimentazione si rivelasse un successo anche moderato, prevenendo l'HIV di oltre il 50%, l'impatto sul nuovo tasso di infezione potrebbe essere enorme.

Nel 2017, circa 1,8 milioni di persone sono state infettate dall'HIV ogni anno, ovvero circa 50.000 nuove infezioni al giorno. 36,7 milioni di persone convivono con la malattia, di cui 21 milioni in terapia antiretrovirale.

Con i contributi monetari alla diminuzione dell'HIV globale, un vaccino, anche moderatamente efficace, è considerato da alcuni l'unica speranza realistica per porre fine alla pandemia. È in questo contesto che lo studio HTVN705 / Imbokodo è considerato cruciale.

Altre prove sui vaccini

Sebbene gran parte dell'attenzione dei media sia stata posta sul processo Imokodo, ci sono altre indagini altrettanto importanti in corso. Alcuni sono focalizzati sullo sviluppo di un vaccino preventivo, mentre altri sono pensati per essere terapeutici, nel senso che sono in grado di aiutare a controllare l'HIV, idealmente, senza la necessità di farmaci.

Oltre allo studio Imbokodo, sono in corso sperimentazioni sull'uomo per due concetti di vaccino preventivo:

1. Protezione mediata da anticorpi (AMP).
2. Un vaccino noto come ALVAC, precedentemente utilizzato nello studio RV144.

Prevenzione mediata da anticorpi (AMP)

La prevenzione mediata da anticorpi (AMP) è un approccio con cui gli scienziati mirano a identificare e replicare un sottoinsieme di cellule immunitarie presenti in natura, note come anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAbs), che sono in grado di uccidere un'ampia gamma di sottotipi di HIV.

La più avanzata di queste indagini coinvolge l'anticorpo VRC01 che è noto per uccidere oltre il 90% dei ceppi di HIV negli studi in provetta. Mentre le prime indagini sull'immunizzazione passiva degli anticorpi VRC01 hanno sottoperformato, fornendo solo un controllo a breve termine dell'infezione, sono in fase di studio altri bNAb potenzialmente più forti, incluso l'anticorpo N6 che è in grado di neutralizzare il 96% di tutte le varianti.

Un altro studio sull'uso degli anticorpi VRC01 come mezzo di prevenzione dell'HIV, noto come profilassi pre-esposizione all'HIV (PrEP), è attualmente in corso in 10 paesi su tre continenti.

Noto come studio AMP, l'indagine coinvolgerà due distinti studi di fase IIb: uno che coinvolge uomini gay, bisessuali e transgender in Brasile, Perù e Stati Uniti e l'altro che coinvolge donne nell'Africa sub-sahariana. I risultati sono attesi nel 2020.

Follow-up RV144

Lo studio RV144, nonostante i suoi difetti, ha rivelato alcuni dei meccanismi chiave con cui vengono sviluppati gli attuali modelli di vaccini. Questo studio ha coinvolto due vaccini:

1. Il vaccino AIDSVAX, un tipo che ha fallito da solo nel 2003.
2. Un nuovo vaccino chiamato ALVAC, somministrato in un virus del vaiolo del canarino disabile.

Insieme, i doppi vaccini hanno fornito la prima prova di una protezione significativa nelle persone non infette. Purtroppo, gli studi RV144 e successivi RV305 hanno dimostrato che l'effetto era di breve durata, passando da un tasso del 60% entro 12 mesi al 31% entro 42 mesi.

Detto questo, le risposte immunitarie specifiche del vaccino ALVAC si sono dimostrate così convincenti che un nuovo studio, chiamato HVTN702 o Uhambo (Zulu per "Journey"), è attualmente in corso in Sud Africa.

Lo scopo dello studio è testare l'efficacia del vaccino ALVAC nella prevenzione dell'HIV quando combinato con un richiamo del vaccino gp120. La sperimentazione di fase IIb / III, in corso da novembre 2016, ha coinvolto 5.400 uomini e donne non infetti. L'ALVAC verrà somministrato mediante un'iniezione intramuscolare iniziale seguita da un richiamo 12 mesi dopo. I risultati sono attesi nel 2020.

Ricerca sulla cura dell'HIV

Oltre alla prevenzione, gli scienziati stanno continuando a esplorare sia cure funzionali che cure sterilizzanti per l'HIV.

• Uno in cui un trattamento, o probabilmente una combinazione di trattamenti, controlla piuttosto che sradicare il virus.

• Uno che rilascia e uccide completamente tutte le particelle virali, una strategia comunemente nota come "kick-kill".

Entrambe le cure adottano un approccio simile in quanto comportano due passaggi teorici:

1. L'eliminazione dei serbatoi latenti in cui si nasconde l'HIV.
2. L'uso di un farmaco, un vaccino o un agente immunoterapeutico per controllare o uccidere il virus completamente esposto.

Sebbene abbiamo compiuto progressi nello stabilire quali strumenti sono necessari per ottenere le cure, gli strumenti stessi non sono stati all'altezza della ricerca. Ad esempio, gli inibitori HDAC usati per trattare il cancro si sono dimostrati efficaci nel "cacciare" l'HIV dai suoi serbatoi ma, finora, sono stati solo in grado di ottenere una clearance parziale.

Affinché i farmaci siano efficaci, i dosaggi dovrebbero essere aumentati a livelli tossici. Ma, anche allora, non vi è alcuna garanzia che tutte le particelle verrebbero rilasciate.

Allo stesso modo, siamo lontani anni dallo sviluppo di qualsiasi farmaco, vaccino o agente immunoterapico (o combinazione di agenti) in grado di neutralizzare completamente l'HIV in tutte le sue forme.

Tuttavia, sono attualmente allo studio farmaci candidati più recenti e innovativi, tra cui ABX464 (che ha raggiunto una clearance del 25-50% dei serbatoi dell'HIV nelle prime sperimentazioni umane) e il vaccino HIV Conserv (un farmaco immunostimolante che ha fornito prove di funzionalità Controllo dell'HIV).