Che cos'è la medicina di precisione nel cancro?

In contrasto con un approccio unico per il trattamento del cancro, la medicina di precisione è un approccio che esamina informazioni specifiche sul tumore di una persona per diagnosticare e curare la malattia. Storicamente, i trattamenti per il cancro variavano a seconda principalmente del tipo di cellula cancerosa vista al microscopio.

Con una maggiore comprensione del genoma umano e dell'immunologia, sono state sviluppate molte nuove terapie progettate per mirare a specifici cambiamenti molecolari e percorsi nella crescita del cancro, o modi in cui i tumori hanno imparato a eludere il sistema immunitario. La profilazione genica e il sequenziamento di nuova generazione possono aiutare i medici a trovare sottogruppi di persone con questi tipi di cancro che possono rispondere alle terapie che prendono di mira direttamente questi cambiamenti.

Si ritiene ora che tra il 40 e il 50 percento dei tumori possa essere trattato con la medicina di precisione.

Di seguito vengono descritti in dettaglio come funziona la medicina di precisione, i test necessari e alcuni esempi di farmaci che vengono utilizzati in questo modo per il cancro.

Definizione

In passato, i tumori erano divisi principalmente per tipo di cellula, con forse due o tre tipi principali di cancro che insorgevano in un particolare organo come i polmoni. Ora sappiamo che ogni cancro è unico. Se 200 persone in una stanza avessero il cancro ai polmoni, avrebbero 200 tipi unici di cancro dal punto di vista molecolare. A differenza della chemioterapia, un trattamento che funziona per eliminare le cellule in rapida divisione, la medicina di precisione coinvolge nuovi trattamenti che prendono di mira il modo in cui il cancro cresce (terapie mirate) o il modo in cui elude il sistema immunitario (farmaci immunoterapici).

Il National Cancer Institute definisce la medicina di precisione come una forma di medicina che utilizza le informazioni sui geni, le proteine ​​e l'ambiente di una persona per prevenire, diagnosticare e curare le malattie.

Con il cancro, la medicina di precisione utilizza informazioni specifiche sul tumore di una persona per aiutare a diagnosticare, pianificare il trattamento, scoprire come funziona il trattamento o fare una prognosi. Esempi di medicina di precisione includono l'uso di terapie mirate per il trattamento di tipi specifici di cellule tumorali, come le cellule di cancro al seno HER2-positive, o l'uso di test dei marker tumorali per diagnosticare il cancro.

La farmacogenomica, a sua volta, è la branca della medicina personalizzata che si concentra sulla ricerca di farmaci per trattare specifici cambiamenti genetici in un tumore.

Precisione vs. personalizzazione

I termini medicina di precisione e il termine un po 'più antico di medicina personalizzata sono talvolta usati in modo intercambiabile. La differenza è che il termine più vecchio implicava che i trattamenti fossero progettati specificamente per ogni persona. Al contrario, con la medicina di precisione, i trattamenti si concentrano sulle anomalie nei tumori basate su fattori genetici, l'ambiente e lo stile di vita.

Quanto spesso può essere utilizzato?

La disponibilità di opzioni di medicina di precisione e il numero di persone che possono interessare possono variare tra i diversi tipi di cancro. Ad esempio, secondo l'International Association for the Study of Lung Cancer, circa il 60% delle persone con cancro ai polmoni ha tumori con tratti genetici che possono avere trattamenti disponibili con la medicina di precisione. Come si sa, è probabile che questi numeri aumenteranno.

Sebbene il nostro focus qui sia sul cancro, ci sono altre aree della medicina in cui viene utilizzata anche la medicina di precisione. Un semplice esempio è quello di testare il sangue di una persona prima di una trasfusione di sangue.

Test diagnostici

Prima che un tumore possa essere trattato con terapie di medicina di precisione (farmacogenomica), è necessario definire le caratteristiche molecolari di quel tumore. A differenza dei test convenzionali, come guardare le cellule tumorali al microscopio, i tumori devono essere analizzati a livello molecolare.

Il profilo molecolare cerca i cambiamenti genetici nelle cellule tumorali come una mutazione o un riarrangiamento che agisce come la più grande debolezza del cancro. Nello specifico, questo tipo di profilo cerca mutazioni o altri cambiamenti nei geni che codificano per proteine ​​che guidano la crescita di un tumore o segnalano le vie del tumore.

Il sequenziamento di nuova generazione è più complesso del profilo molecolare. Cerca una grande varietà di cambiamenti genetici che possono essere associati a un'ampia gamma di tumori.

Parlare di mutazioni nelle cellule tumorali può essere molto confuso, poiché ci sono due diversi tipi di mutazioni che vengono discussi:

1. Mutazioni acquisite. Queste sono le mutazioni che vengono rilevate con il profilo molecolare dei tumori. Sorgono dopo la nascita nel processo in cui una cellula diventa una cellula cancerosa. La mutazione è presente solo nella cellula cancerosa e non in tutte le cellule del corpo, e sono il "bersaglio" delle terapie mirate qui discusse.
2. Mutazioni ereditarie (mutazioni della linea germinale). Questi sono presenti dalla nascita e, in alcuni casi, possono aumentare il rischio di sviluppare il cancro. Sebbene queste mutazioni siano più spesso testate per capire se una persona ha una predisposizione al cancro o se è presente nella sua famiglia, non vengono affrontate con terapie mirate.

Detto questo, stiamo imparando che alcune mutazioni ereditarie possono influenzare il comportamento di un tumore. Il trattamento del tumore sulla base di queste informazioni (compresi i test per le mutazioni familiari) rientra quindi nella categoria della medicina di precisione.

Il profilo molecolare e il sequenziamento di nuova generazione cercano cambiamenti genetici nelle cellule tumorali che possono rispondere a terapie mirate. Tuttavia, un'altra importante nuova forma di terapia è l'immunoterapia, farmaci che funzionano in modo semplicistico rafforzando il sistema immunitario.

Ad esempio, con il cancro ai polmoni, ora ci sono quattro farmaci immunoterapici approvati per la malattia avanzata. Sappiamo, tuttavia, che questi non funzionano per tutti.

Alcune persone hanno una risposta molto drammatica ai farmaci immunoterapici, mentre altre sembrano non rispondere o addirittura il loro cancro peggiora.

Sebbene la scienza sia giovane, i ricercatori stanno cercando modi per determinare chi risponderà a questi farmaci, cosa che non può essere determinata al microscopio. Al momento, ci sono due approcci per testare la reattività di un paziente all'immunoterapia, ma sono fortemente necessarie ulteriori ricerche:

• Il test PD-L1 a volte può prevedere chi risponderà all'immunoterapia, ma non è sempre accurato. Anche le persone con bassi livelli di PD-L1 (una proteina che sopprime il sistema immunitario) a volte rispondono molto bene.
• Il Tumor Mutation Burden (TMB) è stato recentemente valutato come un altro metodo per prevedere la risposta. Il TMB è una misura del numero di mutazioni presenti in un tumore e coloro che hanno un TMB più alto spesso rispondono meglio ai farmaci immunoterapici. Ciò ha senso, poiché il sistema immunitario è progettato per attaccare materiale estraneo (comprese le cellule tumorali) e le cellule che hanno più mutazioni possono apparire più anormali.

Benefici

Il vantaggio più evidente della medicina di precisione è che consente a un medico di personalizzare il trattamento del cancro sulla base di ulteriori informazioni sulle cellule tumorali.

Ciò aumenta la possibilità che una persona risponda al trattamento e riduce la possibilità che una persona debba affrontare gli effetti collaterali di un trattamento che non funziona.

Un esempio che descrive questo è l'uso dell'inibitore eGFR chiamato Tarceva (erlotinib). Quando questa terapia è stata approvata per la prima volta per il cancro ai polmoni, è stata spesso prescritta con una mentalità valida per tutti, il che significa che è stata prescritta a molti casi diversi. Se utilizzato in questo modo, solo un piccolo numero di persone (circa il 15%) ha risposto.

Successivamente, il profilo genetico ha permesso ai medici di determinare quali persone avevano tumori con una mutazione eGFR e quali no. Quando Tarceva è stato somministrato a persone con la mutazione specifica, un numero molto più elevato di persone ha risposto (circa l'80%).

Da quel momento, sono stati sviluppati ulteriori test e farmaci in modo che un farmaco diverso (Tagrisso) possa essere utilizzato per trattare persone con un particolare tipo di mutazione eGFR (T790M) che non risponderebbe a Tarceva. Inoltre, recentemente, Tagrisso ha dimostrato di essere un farmaco più potente di Tarceva nei tumori del cancro del polmone portatori di mutazioni eGFR. Con le nuove generazioni e trattamenti più specifici, più pazienti rispondono positivamente al trattamento personalizzato.

Sfide

La medicina di precisione può ancora essere considerata nella sua infanzia e sono molte le sfide che la accompagnano.

Eleggibilità. Anche quando le mutazioni possono essere trovate nelle cellule tumorali (ed è probabile che ce ne siano molte altre da scoprire), sono disponibili farmaci mirati che affrontano solo un sottoinsieme di questi cambiamenti: farmaci approvati o disponibili negli studi clinici. Inoltre, anche quando questi farmaci vengono utilizzati per affrontare una specifica mutazione, non sempre funzionano.

Non tutti sono testati. La scienza sta cambiando così rapidamente che molti medici non sono a conoscenza di tutte le opzioni di test disponibili, come il sequenziamento di nuova generazione. Senza test, molte persone non sono consapevoli di avere opzioni. Questo è uno dei motivi per cui è così importante conoscere il tuo cancro ed essere il tuo difensore.

Resistenza. Con molte terapie mirate, la resistenza si sviluppa nel tempo. Le cellule cancerose escogitano un modo per crescere e dividersi per evitare di essere effettivamente inibite da un farmaco mirato.

Controllo non significa cura. La maggior parte delle terapie mirate può controllare un tumore per un periodo di tempo fino a quando non si sviluppa la resistenza: non curano il cancro. Il cancro può ripresentarsi o progredire quando il trattamento viene interrotto. In alcuni casi, tuttavia, i benefici di alcuni farmaci immunoterapici possono persistere dopo l'interruzione del farmaco e, in alcuni casi rari, possono curare il cancro (nota come risposta duratura).

Mancanza di partecipazione alla sperimentazione clinica. Le terapie devono essere testate prima di essere approvate per tutti e vengono arruolate troppe poche persone che si qualificano per una sperimentazione clinica. Anche i gruppi minoritari sono fortemente sottorappresentati negli studi clinici, quindi i risultati non riflettono necessariamente il modo in cui un farmaco si comporta in un gruppo eterogeneo di persone.

Costo. Alcune polizze di assicurazione sanitaria non riescono a coprire tutti o una parte dei test di profiling genetico. Alcuni coprono i test solo per alcune mutazioni, piuttosto che uno schermo più completo come il test di Foundation Medicine (una società che esegue test genomici). Questi test possono essere proibitivi per coloro che devono pagare di tasca propria.

Privacy. Per andare avanti con la medicina di precisione, sono necessari i dati di un gran numero di persone. Questo può essere difficile poiché più persone temono la perdita di privacy che potrebbe verificarsi con i test genetici.

Tempistica. Alcune persone che potrebbero qualificarsi per questi trattamenti sono molto malate al momento della diagnosi e potrebbero non avere il tempo necessario per eseguire i test, attendere i risultati e ricevere i farmaci.

Usi ed esempi

Il cancro al seno può essere definito in categorie basate sui tipi di cellule viste al microscopio, come il carcinoma duttale che insorge nelle cellule che rivestono i dotti mammari e il carcinoma lobulare che insorge nelle cellule dei lobuli mammari.

Tradizionalmente, i tumori al seno venivano trattati come se fossero un tipo di malattia, con chirurgia, chemioterapia e / o radiazioni. La medicina di precisione ora prevede di testare le caratteristiche molecolari dei tumori.

Ad esempio, alcuni tumori al seno sono positivi ai recettori degli estrogeni, mentre altri possono essere positivi a HER2 / neu. Con i tumori al seno HER2 positivi, le cellule tumorali hanno un numero maggiore (amplificazione) di geni HER2. Questi geni HER2 codificano per proteine ​​che agiscono come recettori sulla superficie di alcune cellule di cancro al seno. I fattori di crescita nel corpo si legano quindi a questi recettori per causare la crescita del cancro. Le terapie mirate HER2, come Herceptin e Perjeta, prendono di mira queste proteine ​​in modo che i fattori di crescita non possano legarsi e causare la crescita del cancro.

I tumori polmonari possono essere suddivisi in base al tipo di cellula al microscopio, come i tumori polmonari non a piccole cellule e i tumori polmonari a piccole cellule. Ora, ci sono cambiamenti che possono essere rilevati sul profilo genico che possono essere trattati con la medicina di precisione, comprese mutazioni eGFR, riarrangiamenti ALK, riarrangiamenti ROS1, mutazioni BRAF e altro.

Con il carcinoma polmonare positivo all'EGFR ci sono ora diversi farmaci che sono stati approvati. La resistenza si sviluppa per la maggior parte delle persone nel tempo (a causa di mutazioni acquisite), ma il passaggio a un altro farmaco in questa categoria (ad esempio, farmaci di seconda o terza generazione) può essere efficace. Ad esempio, alcune persone diventano resistenti a Tarceva (erlotinib) quando si sviluppa una mutazione T790M e possono quindi rispondere al farmaco Tagrisso (osimertinib).

La speranza è che col tempo, utilizzando terapie mirate come queste e passando a un farmaco di nuova generazione quando si sviluppa la resistenza, i medici saranno in grado di trattare alcuni tumori come malattie croniche che richiedono un trattamento ma possono essere controllate.

La maggior parte dei farmaci che rientrano nella medicina di precisione agisce principalmente su un tipo di cancro, ma ce ne sono alcuni che possono funzionare su tutti i tumori. Il primo farmaco che si è dimostrato efficace in questo modo è stato il farmaco immunoterapico Keytruda (pembrolizumab) che funziona per alcuni tipi di cancro.

Il farmaco Vitrakvi (larotrectinib) è stato approvato come la prima terapia mirata a funzionare contro i tumori. Mira a uno specifico cambiamento molecolare, chiamato gene di fusione del recettore neurotrofico tirosin chinasi (NRTK), ed è stato efficace in 17 diversi tipi di tumori avanzati negli studi clinici.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali delle terapie di medicina di precisione variano a seconda del trattamento, ma a volte sono significativamente più lievi dei farmaci chemioterapici.

Come notato, la chemioterapia attacca tutte le cellule che si dividono rapidamente, inclusi i follicoli piliferi, le cellule del tratto gastrointestinale e le cellule del midollo osseo: questo si traduce in ben noti effetti collaterali. Poiché le terapie mirate funzionano mirando a percorsi specifici nella crescita delle cellule tumorali e i farmaci immunoterapici lavorano per migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro in modo semplicistico, spesso hanno meno effetti collaterali. Un esempio è il farmaco Tarceva, che viene utilizzato per il cancro del polmone positivo eGFR. Di solito è ben tollerato ad eccezione di un'eruzione cutanea simile all'acne e della diarrea.

Sappiamo che ogni cancro è unico e la medicina di precisione trae vantaggio dall'affrontare queste caratteristiche uniche. La maggior parte delle sfide riguardano la novità della scienza, ma con ulteriori informazioni e ricerche, si spera che sostituirà l'approccio unico per molti tumori.