Che cos'è una cura funzionale per l'HIV?

Quando la maggior parte delle persone parla di una cura per l'HIV, generalmente immagina un farmaco o un vaccino che rimuove tutte le tracce del virus dal corpo (indicato come cura sterilizzante). Tuttavia, poiché gli scienziati comprendono meglio come l'HIV si infiltra nei tessuti e nelle cellule, una cura sterilizzante non solo è considerata più difficile da ottenere ma, per alcuni, è altamente improbabile, almeno per il prossimo futuro.

In risposta, gran parte della ricerca attuale si è concentrata su una cura funzionale per l'HIV. Invece di sradicare il virus, una cura funzionale mirerebbe a sopprimere l'attività virale a livelli in cui non può causare alcun danno al corpo e farlo senza l'uso continuo di farmaci.

Fondamentalmente, una cura funzionale mira a replicare i meccanismi che impediscono ai controllori d'élite - persone con HIV che non sperimentano alcuna progressione della malattia - di sviluppare una malattia sintomatica.

La maggior parte degli scienziati ritiene che una cura funzionale richiederà un approccio su più fronti non solo per estrarre il virus dai tessuti e dalle cellule in cui è incorporato, ma anche per stimolare il sistema immunitario a combattere e controllare meglio l'infezione.

Una cura funzionale non eliminerebbe il virus, ma piuttosto consentirebbe al corpo di fermare la proliferazione dell'HIV senza la necessità di ulteriori trattamenti.

Obiettivi e sfide

Non c'è consenso su come potrebbe funzionare una cura funzionale e ci sono enormi lacune nella scienza da colmare prima di poter essere pienamente realizzate. Detto questo, ci sono diversi approcci che gli scienziati stanno attivamente perseguendo e sfide chiave che devono ancora superare.

Controllo immunologico

I controllori d'élite, noti anche come non progressisti a lungo termine, rappresentano meno dell'1% delle persone che convivono con l'HIV. Hanno meccanismi immunitari incorporati che riescono a tenere sotto controllo il virus senza farmaci antiretrovirali.Alcuni, infatti, convivono con il virus da più di 30 anni senza segni di progressione della malattia.

Ci sono molti meccanismi che contribuiscono a questo effetto, ma uno di particolare interesse coinvolge un corpo unico di proteine ​​chiamate anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNaB). Questo è un raro tipo di anticorpo in grado di neutralizzare la moltitudine di varianti dell'HIV che esistono all'interno di una singola popolazione virale.

Tra gli anticorpi oggetto di indagine ci sono VRC01, VRC02 e VRC03, che sono stati identificati in diversi controllori d'élite all'inizio degli anni 2010 e hanno dimostrato di neutralizzare oltre il 90% delle varianti di HIV da soli.

Mentre gli scienziati stanno esplorando modi per stimolare il sistema immunitario a produrre questi e altri bNaB, i risultati finora non sono stati all'altezza. Nei progressori non d'élite, qualsiasi tentativo di stimolare un bNaB individuale incontra tipicamente una risposta contraddittoria in cui il sistema immunitario "riavvierà" la produzione di anticorpi per ripristinare l'omeostasi (uno stato di equilibrio stabilito).

Fino a quando questa barriera non sarà superata, gli scienziati avranno difficoltà a imitare le difese naturali offerte ai controllori d'élite.

Serbatoi virali

Mentre alcuni scienziati ritengono che una cura funzionale possa essere ottenuta esclusivamente sopprimendo i virus circolanti, altri rimangono dubbiosi. Questo perché l'HIV si inserisce rapidamente nelle cellule e nei tessuti di tutto il corpo chiamati serbatoi virali subito dopo l'infezione. Lì, rimane in uno stato latente, nascosto alla rilevazione immunitaria.

Se una persona in terapia antiretrovirale interrompe improvvisamente il trattamento, questi serbatoi possono attivarsi improvvisamente e rilasciare nuovi virus in circolazione, causando un rimbalzo virale.

Poiché il virus è nascosto all'interno di cellule e tessuti come un provirus, replicandosi silenziosamente in tandem con l'ospite, i bNaB non possono bersagliarli attivamente per la neutralizzazione. È solo quando vengono rilasciati da questi serbatoi che i bNaB (o qualche altro agente) possono agire.

Molti scienziati sostengono che una qualche forma di strategia "kick-kill" (ovvero "shock-kill") sia necessaria per rendere una cura funzionale. Questa è una strategia in cui vengono utilizzati farmaci che invertono la latenza per eliminare i serbatoi, dopodiché un altro agente (o agenti) fornisce il controllo virale e impedisce la creazione di nuovi serbatoi.

Gli scienziati sanno che i serbatoi possono essere svuotati sulla base del caso di un paziente di Berlino, in cui un americano che vive in Germania ha sperimentato una clearance completamente virale dopo aver subito un trapianto sperimentale di cellule staminali. Anche così, la procedura è considerata troppo rischiosa per essere un'opzione praticabile.

Diversi agenti hanno mostrato risultati promettenti nell'attivare i serbatoi virali, inclusi gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) usati per trattare alcuni tumori. Sebbene la risposta fino ad oggi sia stata minima, si spera che diverse combinazioni di farmaci approveranno questi primi risultati.

Esaurimento immunitario

Un altro meccanismo che gli scienziati devono superare è l'esaurimento immunitario. Questo è un fenomeno che contribuisce alla progressione dell'HIV, in cui il sistema immunitario diventa sempre più "cieco" al virus.

Si ritiene che la causa di questo problema sia l'attivazione immunitaria cronica, in cui il sistema immunitario viene lasciato in uno stato di allerta costante. Quando si verifica, il sistema immunitario, riconoscendo che l'attivazione cronica è anormale, reagirà con una proteina chiamata morte programmata-1 (PD-1). Questa è la proteina che il corpo utilizza per sottoregolare la risposta immunitaria e prevenire l'iperattivazione.

Anche se i bNaB o altri agenti hanno il potenziale per neutralizzare l'HIV circolante, potrebbero essere meno in grado di farlo a meno che l'esaurimento immunitario non venga invertito.

Ci sono diversi agenti che hanno mostrato il potenziale nell'invertire l'esaurimento immunitario. Questi includono la terapia con cellule T del recettore chimerico dell'antigene (CAR) attualmente utilizzata per stimolare il sistema immunitario a combattere meglio alcuni tipi di cancro.

Una cura funzionale è la risposta?

Per quanto possa sembrare ideale per avere una difesa naturale contro l'HIV, ci sono sfide che anche i controllori d'élite devono affrontare. Anche se il virus è naturalmente soppresso dal sistema immunitario, è ancora lì a generare attivamente un'infiammazione di basso livello.

Gli studi hanno dimostrato che, nel tempo, questo può innescare l'insorgenza precoce di malattie cardiache, tra cui l'aterosclerosi e la cardiomiopatia ipertrofica (ispessimento del muscolo cardiaco).

Altri studi hanno dimostrato che i controllori d'élite hanno tanti ricoveri quanti sono i loro omologhi controllori non d'élite e hanno maggiori probabilità di soffrire di malattie cardiache rispetto alle persone in terapia antiretrovirale completamente soppressiva.

Di conseguenza, molti ricercatori sostengono l'uso della terapia antiretrovirale nei controllori d'élite, non per prevenire le malattie legate all'HIV, ma piuttosto quelle non correlate all'HIV.

Dato che le malattie non correlate all'HIV - vale a dire le malattie cardiovascolari, i tumori e le malattie del fegato - sono oggi le principali cause di morte nelle persone con HIV, si chiede se imitare il controllo dell'élite debba essere l'obiettivo finale.

Fino a quando gli scienziati non saranno in grado di rispondere meglio a queste e ad altre domande, la cosa migliore da fare è mantenere la rotta e aderire a farmaci antiretrovirali che non solo hanno aumentato l'aspettativa di vita a livelli quasi normali, ma hanno ridotto l'incidenza di malattie gravi legate all'HIV e non. -Malattie correlate all'HIV del 61%.

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