Una panoramica degli inibitori JAK

Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) sono un gruppo di farmaci che inibiscono l'attività e la risposta di uno o più enzimi Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). Questi enzimi normalmente promuovono l'infiammazione e l'autoimmunità. Interferendo con le vie di segnalazione degli enzimi, gli inibitori JAK possono essere utilizzati per aiutare a trattare il cancro e le malattie infiammatorie, come l'artrite reumatoide (RA) e l'artrite psoriasica (AP).

Gli inibitori JAK sono disponibili in forma di pillola, che in genere è più allettante rispetto al dover fare un'iniezione o un'infusione per un farmaco biologico.

Jiaqi Zhou / Verywell

Solo una manciata di farmaci inibitori della JAK sono attualmente disponibili negli Stati Uniti.

Sono:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Tutti gli inibitori JAK approvati prendono di mira tutti gli enzimi JAK. Molti altri che sono attualmente in fase di sviluppo sono selettivi per alcuni enzimi JAK.

Cosa fanno

L'infiammazione in eccesso può essere un problema in condizioni come l'AR, il cancro e altre condizioni infiammatorie.

Le citochine sono proteine ​​infiammatorie che si attaccano ai recettori delle cellule immunitarie. Questo segnala agli enzimi JAK di aggiungere fosfato chimico ai loro recettori, che attrae il trasduttore del segnale e l'attivatore delle proteine ​​di trascrizione (STAT). Le proteine ​​STAT aumentano ulteriormente l'infiammazione.

L'iperattività di questo processo può renderti suscettibile a tutti i tipi di malattie autoimmuni, condizioni in cui il tuo sistema immunitario attacca i tessuti sani e normali del tuo corpo.

Gli enzimi JAK contribuiscono in modo determinante al processo che crea e sostiene l'autoimmunità. Bloccando questi enzimi, gli inibitori JAK inibiscono il processo autoimmune e diminuiscono l'effetto dei messaggi provenienti dalle citochine. Questo calma un sistema immunitario che si interrompe, aiuta ad alleviare l'infiammazione e allevia altri sintomi correlati.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz ha ottenuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2012 ed è uno dei farmaci più prescritti nella sua categoria.

Utilizza

Xeljanx è approvato per il trattamento di:

• Artrite reumatoide
• Artrite psoriasica
• Colite ulcerosa

Sebbene non sia attualmente approvato per altri usi, diversi studi hanno suggerito che Xeljanz può essere efficace nel trattamento di:

• Morbo di Crohn
• Alopecia areata
• Vitiligine
• Psoriasi
• Dermatite atopica

Il farmaco può essere utilizzato off-label per queste e altre condizioni.

Formulazioni e dosaggio

Il farmaco è disponibile in una pillola da 5 milligrammi (mg) e una compressa a rilascio prolungato da 11 mg.

Ricerca in corso

La ricerca sull'effetto di Xeljanx sulla psoriasi ha prodotto risultati positivi.

Un'analisi del 2019 nelBritish Journal of Dermatologydati raccolti da uno studio di fase 2, quattro studi di fase 3 e uno studio di estensione a lungo termine composto da pazienti affetti da psoriasi che utilizzavano tofacitinib. I ricercatori hanno scoperto che coloro che utilizzavano tofacitinib hanno sperimentato una riduzione dei sintomi, comprese le placche cutanee, che ha portato a un migliore qualità della vita.

Il farmaco è stato ben tollerato e la sicurezza e gli effetti collaterali erano simili a quelli dei trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD). Inoltre, i partecipanti che hanno assunto 10 mg al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore rispetto a quelli che assumevano 5 mg al giorno.

L'efficacia del farmaco era paragonabile al metotrexato o al biologico Enbrel (etanercept) alla dose di 50 alla settimana. La dose più alta era paragonabile a una dose di Enbrel di 100 mg a settimana.

Gli autori hanno concluso che Xeljanz ha un profilo rischio-beneficio simile ad altri trattamenti sistemici ed è un'opzione migliore per le persone che preferiscono la terapia orale rispetto ai farmaci biologici iniettabili.

Xeljanz per l'artrite reumatoide

Ricerca pubblicata nell'edizione di gennaio 2019 diThe Lancetsuggerisce che gli inibitori JAK sono il trattamento più sicuro ed efficace per l'alopecia areata, una condizione autoimmune che causa la caduta dei capelli a chiazze.Si ritiene che i farmaci blocchino le vie chiave del segnale responsabili dell'attività della malattia.

Olumiant (baricitinib)

La FDA ha approvato Olumiant nel 2018.

Utilizza

Olumiant è approvato per gli adulti con artrite reumatoide attiva da moderatamente a grave che non avevano precedentemente avuto una risposta adeguata alle terapie con metotrexato o inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Era stato approvato in Europa come trattamento di seconda linea per l'AR da moderata a grave negli adulti, sia come monoterapia (trattamento con un singolo farmaco) che in combinazione con metotrexato.

Sebbene non approvato per questo uso in questo momento, uno studio del 2020 ha suggerito che la combinazione di baricitinib con antivirali ad azione diretta potrebbe ridurre l'infettività, la replicazione virale e l'infiammazione associata a COVID-19.

Baricitinib è stato studiato anche come trattamento per la psoriasi. Uno studio del 2016 ha riportato un miglioramento significativo dei sintomi, ma sono necessarie ulteriori ricerche. L'uso per la psoriasi è considerato off-label.

Formulazioni e dosaggio

Olumiant è disponibile in compresse da 2 mg una volta al giorno. La FDA non ha approvato la dose da 4 mg, citando gravi reazioni avverse. Gli studi avevano dimostrato che le infezioni delle vie respiratorie superiori e i livelli di colesterolo alto erano rari ma più frequenti con baricitinib a dosi più elevate.

Ricerca in corso

Secondo un rapporto del 2019 pubblicato inArtrite e ricerca sulla cura,La monoterapia con Olumiant di 4 mg al giorno fornisce un controllo efficace della malattia nelle persone con artrite reumatoide.

I pazienti nello studio che non hanno risposto bene al solo baricitinib hanno mostrato un migliore controllo della malattia quando è stato aggiunto metotrexato.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi è stato approvato dalla FDA per la prima volta nel 2011.

Utilizza

Jakifi è approvato per il trattamento di:

• Mielofibrosi intermedia o ad alto rischio, inclusa la mielofibrosi primaria
• Post-policitemia vera mielofibrosi
• Mielofibrosi post-trombrocitemia essenziale

Ruxolitinib può essere utilizzato off-label per molte altre indicazioni.

È allo studio come potenziale trattamento per la malattia del trapianto contro l'ospite. Finora, i risultati sono stati promettenti nelle persone con questa malattia che non hanno diarrea grave o che non hanno risposto bene ad altre terapie disponibili.

È anche sotto inchiesta per:

• Psoriasi a placche
• Alopecia areata
• Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante
• Linfoma a cellule T periferiche

Formulazioni e dosaggio

Questo farmaco è disponibile in compresse in dosaggi che vanno da 5 mg fino a 25 mg. La conta piastrinica deve essere monitorata prima di iniziare Jakafi e durante l'assunzione a causa del rischio di trombocitopenia, anemia e neutropenia.

Ricerca in corso

Ruxolitinib (INCB18424) è stato sviluppato per il trattamento della mielofibrosi a rischio intermedio o alto che colpisce il midollo osseo e per la policitemia vera quando altri trattamenti hanno fallito. È progettato per inibire JAK1 e JAK2. Gli studi di fase 3 hanno mostrato benefici significativi nell'alleviare i sintomi della mielofibrosi.

Alla fine del 2011, Ruxolitinib topico è stato approvato per il trattamento della mielofibrosi. È stato approvato nel 2014 per il trattamento della policitemia vera.

Sono attualmente in corso studi clinici su ruxolitinib per il trattamento della psoriasi a placche, dell'alopecia areata, del cancro del pancreas e di due tipi di linfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq è un farmaco più recente in questo gruppo, avendo ricevuto l'approvazione della FDA nel 2019.

Utilizza

Rinvoq è approvato per il trattamento di adulti affetti da artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva che non hanno risposto bene o non hanno tollerato il metotrexato.

Sono in corso studi per Rinvoq come trattamento per:

• Morbo di Crohn
• Colite ulcerosa
• Dermatite atopica
• Spondilite anchilosante
• Psoriasi
• Artrite psoriasica
• Malattia infiammatoria intestinale

Questi usi non sono stati approvati dalla FDA e sono quindi considerati off-label.

Formulazioni e dosaggio

Questo farmaco è disponibile in compresse da 15 mg da assumere una volta al giorno.

Ricerca in corso

I risultati sono stati generalmente positivi per Rinvoq come trattamento per gli usi non approvati sopra elencati.

Una ricerca pubblicata alla fine del 2019 ha riportato che upadacitinib era efficace e ben tollerato nelle persone con spondilite anchilosante attiva che non tolleravano o non rispondevano bene ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Gli autori hanno raccomandato ulteriori indagini sul farmaco per i tipi di sponyloartrite assiale.

Cosa c'è nella pipeline?

I farmaci pipeline sono attualmente in fase di sviluppo e test, ma non sono ancora approvati dalla FDA per alcun uso. Ognuno di questi farmaci deve passare attraverso tre fasi di studi clinici prima di poter essere presentato alla FDA per l'approvazione.

Diversi inibitori JAK si stanno facendo strada attraverso la pipeline, sottoposti a studi clinici che mirano a determinare la loro sicurezza ed efficacia nel trattamento di una varietà di condizioni autoimmuni.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib è un inibitore JAK1 altamente selettivo testato come trattamento per:

• Artrite reumatoide
• Artrite psoriasica
• Malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Malattia da HIV

"Altamente selettivo" significa che prende di mira solo alcuni enzimi JAK piuttosto che un ampio gruppo di essi. I ricercatori ipotizzano che questo potrebbe significare dosi più elevate con meno effetti collaterali.

Stato

Le prove di fase 3 sono state concluse. Alla fine del 2019, il produttore ha presentato una nuova domanda di farmaco (NDA) insieme a una domanda di revisione prioritaria, che a volte accelera il processo di approvazione.

Nell'agosto 2020, la FDA ha rifiutato il farmaco a causa della tossicità. Le domande sono state presentate anche ad agenzie di regolamentazione in Europa e Giappone.

Punti salienti della ricerca

Ecco un esempio di asporto dalla ricerca su filgotinib fino ad ora.

Utilizzare per RA:

• Due studi di fase 2b per l'AR hanno dimostrato che questo farmaco è efficace sia in combinazione con metotrexato che come monoterapia.
• Gli studi di fase 3 hanno dimostrato che filgotinib è efficace per le persone con AR attiva che non hanno risposto o non hanno potuto tollerare i DMARD biologici e per coloro che non hanno mai assunto metotrexato.
• Uno studio di fase 3 della durata di un anno ha riscontrato che i risultati sono coerenti per l'intera durata dello studio.
• Un'analisi che confrontava filgotinib a dosi diverse e in combinazione con diversi farmaci per l'artrite reumatoide ha rilevato che un dosaggio giornaliero di 100 mg o 200 mg più metotrexato era il regime di trattamento più efficace per l'AR. Gli autori non segnalano alcun rischio significativo di gravi effetti collaterali.

Uso per altre malattie:

• Per l'artrite psoriasica, uno studio di fase 2 del 2020 ha dimostrato che filgotinib ha migliorato significativamente la qualità della vita correlata alla salute in 131 partecipanti.
• Per la malattia di Crohn, uno studio di fase 2 del 2017 ha dimostrato che filgotinib ha portato alla remissione dei sintomi in modo significativamente maggiore rispetto al placebo nelle persone con malattia attiva.
• Secondo un diverso studio del 2020, filgotinib sembra apportare modifiche benefiche che possono ridurre l'attivazione del sistema immunitario nella malattia da HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inibisce due enzimi specifici, JAK 1 e JAK 3, ed è attualmente in fase di studio per il trattamento dell'artrite reumatoide.

Stato

Gli studi di fase 3 sono conclusi e il produttore ha presentato una nuova domanda di farmaco alla FDA. Questo farmaco è approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide in Giappone con il marchio Smyraf.

Punti salienti della ricerca

• Il farmaco ha dimostrato di migliorare i risultati dell'AR in due studi di fase 2b.
• Due studi di fase 3 hanno dimostrato che peficitinib può migliorare i risultati nelle persone con artrite reumatoide che non hanno risposto bene ad altri farmaci e hanno una malattia da moderatamente a gravemente attiva.
• Gli studi suggeriscono che peficitinib è superiore al placebo nel ridurre i sintomi e nel sopprimere il danno articolare.
• È stato ben tollerato e ha avuto risultati positivi che sono rimasti coerenti per l'intera durata di uno studio di un anno.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib è in fase di studio come trattamento per:

• Psoriasi a placche
• Malattia cronica del trapianto contro l'ospite

È stato anche suggerito come possibile terapia per COVID-19 a causa degli effetti specifici che ha sul sistema immunitario.

Stato

Sono attualmente in corso studi di fase 2 per testare l'efficacia e la sicurezza di Itacitinib nel trattamento della psoriasi a placche. Il farmaco è passato alla fase 3 per la malattia cronica del trapianto contro l'ospite nonostante il fallimento negli studi per la forma acuta della condizione.

A metà del 2020, la ricerca non era ancora iniziata per COVID-19.

Punti salienti della ricerca

Uno studio di fase 2 pubblicato nel 2016 ha dimostrato un miglioramento significativo nella valutazione dei sintomi della psoriasi a placche.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib è un inibitore selettivo orale di JAK1 attualmente in fase di studio per il trattamento di:

• Psoriasi a placche
• Dermatite atopica, da moderata a grave, negli adulti e negli adolescenti
• Vitiligine
• Alopecia Areata
• Malattie autoimmuni con coinvolgimento di JAK1

Stato

Questo farmaco non è ancora approvato per alcun uso. Nel giugno del 2020, sono iniziati gli studi clinici di fase 2, fase 2b e fase 3 per abrocitinib come trattamento per la dermatite atopica. Almeno uno studio di fase 2 per la psoriasi a placche è stato completato. Altri potenziali usi sono nelle fasi precedenti di studio.

Punti salienti della ricerca

• Abrocitinib ha completato almeno uno studio di fase 2 che ha dimostrato di migliorare i sintomi ed è stato ben tollerato.
• La ricerca di uno studio della British Association of Dermatologists del 2017 rileva che abrocitinib è stato ben tollerato ed efficace nel migliorare i sintomi della psoriasi a placche da moderata a grave.
• Uno studio del 2018 ha suggerito che il farmaco potrebbe essere utile nelle malattie infiammatorie in generale.Un altro documento di quell'anno cita prove di studi sugli animali che suggeriscono che abrocitinib può essere studiato per le malattie autoimmuni.

SHR0302

Si ritiene che SHR0302 sia un inibitore JAK1, JAK2 e JAK3 altamente selettivo. Viene studiato come possibile trattamento per:

• Artrite reumatoide
• Spondilite anchilosante
• Lupus
• Morbo di Crohn
• Colite ulcerosa
• Alopecia areata
• Dermatite atopica
• Neoplasie miooproliferative (un tipo di cancro del sangue)
• Fibrosi epatica (una malattia del fegato)

Stato

Questo farmaco non è ancora approvato per alcun uso. Nel maggio 2020, i ricercatori negli Stati Uniti e in Cina hanno avviato studi clinici di fase 2 per l'alopecia areata e ricercatori cinesi hanno avviato uno studio di fase 1 per l'insufficienza epatica. Nel giugno 2020 sono iniziate le prove di fase 2 e 3 per la spondilite anchilosante.

Nel 2019 sono iniziati gli studi clinici di fase 2 per la colite ulcerosa e il morbo di Crohn.Il farmaco ha raggiunto anche gli studi di fase 2 per la dermatite atopica. Gli studi di fase 3 per l'artrite reumatoide dovrebbero concludersi nel 2022. Sono iniziate le ricerche preliminari per il lupus.

Punti salienti della ricerca

Finora sono state concluse e pubblicate pochissime ricerche su questo farmaco.

• Uno studio cinese del 2019 ha suggerito che SHR0302 può inibire la crescita di neoplasie miooproliferative e ridurre l'infiammazione alterando la via di segnalazione JAK-STAT. Tuttavia, questi effetti erano più deboli di quelli di Jakafi.
• Uno studio del 2016 ha dimostrato che SHR0302 può alleviare la fibrosi epatica prendendo di mira le funzioni delle cellule stellate epatiche.
• Uno studio del 2016 ha mostrato che il farmaco ha apportato numerosi cambiamenti potenzialmente benefici alla funzione immunitaria nei ratti con artrite indotta da farmaci.

BMS-986165

BMS-986165 è attualmente in fase di studio per il trattamento di:

• Psoriasi a placche (da moderata a grave)
• Morbo di Crohn
• Colite ulcerosa
• Artrite psoriasica
• Lupus
• Malattia autoimmune

Stato

A metà del 2020, questo farmaco era in fase di sperimentazione 3 per la psoriasi a placche; studi di fase 2 per il morbo di Crohn, l'artrite psoriasica, il lupus e la colite ulcerosa; e studi di fase 1 per le malattie autoimmuni in generale.

Punti salienti della ricerca

• I dati degli studi di fase II mostrano che il farmaco è stato efficace nell'alleviare i sintomi nelle persone con psoriasi a placche che assumevano 3 mg o meno al giorno per un periodo di 12 settimane.
• Uno studio del 2019 afferma che BMS-986165 è unico tra gli inibitori JAK e può avere proprietà che lo rendono particolarmente efficace contro le malattie autoimmuni.

Perché i farmaci pipeline hanno nomi simili a codici?

Nelle sue prime fasi, a un nuovo farmaco viene assegnato un nome alfanumerico. Successivamente gli viene assegnato un nome generico. Una volta approvato dalla FDA, il produttore gli attribuisce un marchio. In genere, i nomi dei farmaci vengono scritti con il nome del marchio prima e il nome generico tra parentesi.

Possibili effetti collaterali

Tutti i farmaci hanno possibili effetti collaterali. Ogni inibitore JAK ha il proprio elenco unico di potenziali eventi avversi.

Tuttavia, ce ne sono alcuni che sono condivisi tra loro. Alcuni comuni possono scomparire una volta che il corpo si è abituato al farmaco. Altri possono persistere e avere effetti più gravi.

Comune

Gli effetti collaterali comuni che possono scomparire con l'uso includono:

• Diarrea
• Mal di testa
• Sintomi del raffreddore, come mal di gola o naso che cola o chiuso
• Vertigini
• Facile formazione di lividi
• Aumento di peso
• Gonfiore e gas
• Fatica

La mancanza di respiro e altri effetti collaterali gravi e in corso devono essere segnalati al medico. Alcuni possono essere gestiti attraverso lo stile di vita e i farmaci, mentre altri richiedono un cambio di farmaco.

Soppressione del sistema immunitario

Simili ai biologici e ai DMARD tradizionali, gli inibitori della JAK sopprimono il sistema immunitario. Anche se questo è ciò che li rende utili, significa che possono anche aumentare la vulnerabilità a infezioni gravi, specialmente infezioni del tratto respiratorio superiore e delle vie urinarie.

Negli studi clinici, alcune persone hanno avuto la tubercolosi (TB), un'infezione polmonare batterica molto grave. Le persone che assumono inibitori JAK hanno anche un aumentato rischio di fuoco di Sant'Antonio, un'infezione virale che provoca un'eruzione cutanea dolorosa.

Se interrompi l'uso di questi farmaci a causa di infezioni, il tuo sistema immunitario dovrebbe tornare alla normalità e iniziare di nuovo a prevenire le infezioni.

Alcune persone possono avere un rischio maggiore di cancro perché i farmaci inibitori della JAK bloccano i processi immunitari responsabili della prevenzione dei tumori.

Altro

Gli inibitori della JAK possono anche causare anemia (basso numero di globuli rossi) in alcune persone. Ciò è dovuto al modo in cui influenzano le proteine ​​di cui il corpo ha bisogno per produrre globuli rossi.

Gli inibitori della JAK sono noti anche per abbassare la conta dei globuli bianchi, una condizione chiamata linfopenia.

Questi farmaci possono influire anche sul numero di colesterolo. Il medico potrebbe dover prescrivere una statina, come Lipitor (atorvastatina), per regolare il colesterolo.

Possono verificarsi coaguli di sangue, con conseguente aumento del rischio di eventi cardiovascolari, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Anche il danno epatico è una possibile reazione avversa con l'uso di inibitori JAK. E questi farmaci sono controindicati nei pazienti con diverticolite, poiché possono portare a perforazione viscosa.

Una parola da Verywell

Se hai una condizione autoimmune e stai andando bene con i farmaci più vecchi (come i farmaci biologici o il metotrexato), probabilmente non hai bisogno di un inibitore della JAK. Tuttavia, se non hai avuto successo con i trattamenti precedenti, un inibitore JAK potrebbe offrire il sollievo necessario.

Questi farmaci sono abbastanza nuovi, tuttavia, ei ricercatori stanno solo imparando a conoscere la loro sicurezza a lungo termine.Puoi parlare con il tuo medico per vedere se puoi prenderli insieme ad altri farmaci e integratori (le interazioni sono possibili) e segnalare eventuali effetti collaterali preoccupanti o in corso.

Cosa c'è nella pipeline per il trattamento dell'AR?