Mutazioni PIK3CA nel carcinoma mammario metastatico

Le mutazioni del gene PIK3CA sono cambiamenti genetici riscontrati in alcuni tumori al seno (così come altri tumori) che sembrano promuovere la crescita dei tumori. PIK3 (fosfoinositide 3-chinasi), la proteina prodotta da questo gene, fa parte di una via di segnalazione che è stata ampiamente studiata nella speranza di arrestare la crescita del carcinoma mammario metastatico. Le mutazioni del gene PIK3CA sono comuni nel cancro al seno, si verificano in circa il 30-40% dei tumori e si trovano più comunemente nel cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni.

La mutazione sembra essere importante nello sviluppo del cancro, nella progressione e nella resistenza ad alcuni trattamenti, comprese le terapie mirate per HER2 e la chemioterapia nelle persone con carcinoma mammario HER2 positivo. Sebbene in passato si pensasse che la mutazione fosse associata a una prognosi più sfavorevole, potrebbe indicare una prognosi migliore nei tumori al seno positivi ai recettori ormonali, almeno nei primi dieci anni successivi alla diagnosi.

Nel 2019, il farmaco Piqray (alpelisib) è stato approvato per donne e uomini in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale che risulta positivo per una mutazione PIK3CA. Quando utilizzata in questo contesto, la combinazione di Piqray e Faslodex (fulvestrant) ha quasi raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione nelle persone che avevano progredito con la terapia ormonale.

Mutazioni PIK3

Comprendere i cambiamenti genetici (alterazioni genomiche) nelle cellule tumorali non solo aiuta i ricercatori a capire meglio come i tumori possono crescere e diffondersi, ma può fornire bersagli per farmaci in grado di controllare la crescita dei tumori.

Le cellule cancerose sorgono quando una serie di mutazioni o altri cambiamenti genetici in una cellula normale portano a una cellula che cresce incontrollata. Non tutte le mutazioni sono importanti nel cancro.

Le mutazioni PIK3 sono considerate "mutazioni driver", in quanto le proteine ​​prodotte dal cambiamento geneticoguidarela crescita della cellula.

Le alterazioni genetiche nelle cellule tumorali possono anche aiutare una cellula a sfuggire alla morte (apoptosi), alterare il suo metabolismo e migliorare la sua capacità di liberarsi e viaggiare in altre parti del corpo (metastatizzare).

Per coloro che hanno familiarità con alcuni dei percorsi di segnalazione coinvolti nella crescita del cancro, PIK3CA è nel percorso P13K / AKT / mTOR, un percorso che è coinvolto in una serie di diversi processi nella crescita cellulare.

Condizioni e tumori associati alle mutazioni PIK3CA

Con i test genetici ora disponibili per cercare un filepredisposizioneal cancro, parlando di mutazioni geniche che guidano ilcrescitadel cancro può creare confusione. Questo è più facile da capire suddividendo queste mutazioni in due categorie:

• Mutazioni della linea germinale (ereditaria): le mutazioni della linea germinale sono cambiamenti genetici che sono presenti dal momento del concepimento (ereditari) e si trovano in ogni cellula del corpo. Queste mutazioni possono aumentare il rischio di cancro, ma di solito non sono mirate nel trattamento del cancro. Le mutazioni BRCA sono un esempio di mutazioni germinali. La maggior parte delle mutazioni germinali (come quelle nei geni BRCA) si verificano nei geni oncosoppressori, geni che codificano per proteine ​​che funzionano per riparare il DNA danneggiato (ad esempio, dalle tossine ambientali) o eliminare le cellule che non possono essere riparate in modo che possano ' t svilupparsi in cellule cancerose.
• Mutazioni somatiche (acquisite): mutazioni come le mutazioni PIK3CA sono considerate mutazioni somatiche e vengono acquisite nel processo in cui una cellula diventa una cellula cancerosa. Si trovano solo nel tessuto o nell'organo colpito dal cancro e non in altre cellule del corpo. Non sono considerati ereditari e non possono essere trasmessi da madre o padre a figlio. Quando sono disponibili farmaci (terapie mirate) che prendono di mira queste mutazioni, le mutazioni vengono definite mutazioni "targetizzabili" (trattabili) o alterazioni genetiche.

Oltre a svolgere un ruolo in molti tumori al seno, le mutazioni PIK3CA sono state notate in una dozzina di altri tumori, in particolare cancro dell'utero, cancro della vescica, cancro del colon e cancro della testa e del collo.

Quando le mutazioni somatiche PIK3CA si verificano nelle prime fasi dello sviluppo (sviluppo embrionale), possono portare a una serie di disturbi rari caratterizzati dalla crescita eccessiva dei tessuti. La tempistica della mutazione influenza il tipo di disturbo della crescita eccessiva; disturbi che possono essere lievi o gravi e vanno da un dito allargato, a una gamba ingrossata, a un massiccio allargamento dei grandi vasi sanguigni.

Sorprendentemente, l'incidenza del cancro nelle persone con questi disturbi della crescita eccessiva non è aumentata. Mutazioni PIK3CA sono state notate anche in alcune condizioni cutanee benigne come le cheratosi seborroiche.

Storia

L'enzima codificato dal gene PIK3CA, la fosfoinositide 3-chinasi (P13K) è stato scoperto per la prima volta come trasduttore di segnale nella crescita cellulare nel 1988 e trovato per la prima volta nei tumori solidi nel 2004. Da quel momento, l'iperattivazione della segnalazione P13K / AKT è stata notato per essere una comune alterazione genetica "driver" in un certo numero di tumori.

Sebbene sia stato studiato un numero di farmaci diversi che mirano a P13K per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, non è stato fino a poco tempo fa che un farmaco mirato a una subunità specifica di questo enzima (la subunità alfa) si è rivelato efficace in alcune persone con metastasi. cancro al seno ma con ragionevole tossicità.

Il farmaco Piqray (alpelisib) è stato approvato nel maggio del 2019 per le donne e gli uomini in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico che ha progredito con la terapia endocrina.

Ruolo delle mutazioni PIK3CA nel cancro al seno

Nel discutere le mutazioni di PIK3CA nel cancro al seno è importante notare che questa mutazione può coesistere con altre alterazioni genetiche (come HER2).

Alcuni dei modi in cui si ritiene che le mutazioni PIK3CA abbiano un ruolo nel cancro al seno includono:

• Sviluppo del cancro al seno: le mutazioni PIK3CA sembrano svolgere un ruolo importante nell'oncogenesi, o il processo di sviluppo del cancro in primo luogo. Ciò è supportato dal fatto che sembra esserci un'alta frequenza di mutazioni PIK3CA nel carcinoma mammario in stadio 0 o DCIS (carcinoma duttale in situ).
• Evadere la morte cellulare: si ritiene che le mutazioni di PIK3CA siano associate alla capacità delle cellule di cancro al seno di eludere la morte cellulare programmata (apoptosi).
• Capacità di diffusione: le mutazioni di PIK3CA (le proteine ​​prodotte) possono aumentare la capacità delle cellule tumorali di liberarsi e migrare verso altre regioni (metastasi).
• Resistenza al trattamento: le mutazioni PIK3CA possono essere associate a resistenza ai trattamenti ormonali per il cancro al seno (resistenza endocrina), resistenza a terapie mirate (in particolare terapie mirate HER2) e resistenza ad alcuni farmaci chemioterapici.

Prevalenza e punti caldi

La prevalenza delle mutazioni PIK3CA nel cancro al seno in generale è stata stimata in alcuni studi. In uno studio del 2018, la mutazione è stata rilevata nel 34,1% al 41,1% delle biopsie tissutali e nel 27,5-43,3% delle biopsie liquide. La possibilità che un singolo tumore al seno porti una mutazione PIK3CA, tuttavia, varia con lo stato del recettore di il cancro.

Circa l'80% delle mutazioni si verifica in tre "punti caldi" del gene: H1047R, E545K e E542K.

Caratteristiche del cancro al seno in stadio iniziale

Ci sono alcune caratteristiche associate alle mutazioni di PIK3CA nel carcinoma mammario in stadio iniziale, secondo una revisione del 2018 pubblicata suGiornale di oncologia clinica.

• Stato del recettore: le mutazioni PIK3CA si osservano più spesso nei tumori positivi al recettore degli estrogeni (ER +) e meno comunemente nei tumori HER2 positivi (HER +). In questo studio, mutazioni PIK3CA sono state trovate nel 37% dei tumori ER + / HER2-, nel 22% dei tumori HER2 + e nel 18% dei tumori ER- / HER2-.
• Età alla diagnosi: l'età delle persone con tumori che ospitano una mutazione PIK3CA è leggermente più vecchia (61 anni contro 58,4 anni).
• Grado del tumore: i tumori al seno che ospitano una mutazione PIK3CA tendono ad essere meno aggressivi (hanno un grado tumorale inferiore) rispetto a quelli senza la mutazione.
• Dimensione del tumore: i tumori che hanno mutazioni PIK3CA tendono ad essere diagnosticati a dimensioni inferiori rispetto a quelli senza la mutazione.
• Prognosi: mentre le persone con cancro al seno che ospitavano mutazioni PIK3CA hanno mostrato migliori tassi di sopravvivenza libera da malattia nei primi anni di follow-up, specialmente durante i primi cinque anni dopo la diagnosi, questo non era vero per il tasso di sopravvivenza globale. In altre parole, le mutazioni PIK3CA sembrano essere associate a una prognosi migliore subito dopo la diagnosi (specialmente nel dominio chinasi H1047R) ma non sembrano, almeno con i dati attualmente disponibili, avere un effetto significativo sulla prognosi a lungo termine con cancro al seno. Ciò può essere correlato alla tempistica della recidiva e può cambiare ora che il farmaco è disponibile per il trattamento di persone con carcinoma mammario metastatico positivo per una mutazione PIK3CA.
• Tempistica della recidiva (precoce rispetto a quella tardiva): le mutazioni PIK3CA sono più comuni nelle persone con carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni, ed è ormai noto che la recidiva tardiva del cancro al seno (a volte anche dopo pochi decenni) è più comune in questa situazione. Prove recenti suggeriscono che i tumori al seno positivi agli ormoni hanno in realtà maggiori probabilità di ripresentarsi (tornare) da cinque a dieci anni dopo la diagnosi rispetto ai primi cinque anni. Nelle persone che hanno tumori al seno che ospitano mutazioni PIK3CA, la sopravvivenza libera da recidiva è migliore rispetto a quelli senza la mutazione nel periodo dalla diagnosi fino a cinque anni dopo la diagnosi, e leggermente migliore nel periodo da cinque anni a dieci anni dopo la diagnosi, ma la prognosi dopo dieci anni non viene modificata.

Effetto delle mutazioni PIK3CA sui trattamenti per il cancro al seno

Le mutazioni di PIK3CA sono state collegate a una risposta migliore e più scarsa ai trattamenti per il cancro al seno a seconda dello stato del recettore e del tipo di trattamento utilizzato.

Cancro al seno positivo HER2

Uno studio del 2014 ha rilevato che i tumori al seno HER2 positivi con una mutazione PIK3CA (21,4% dei tumori nello studio) avevano meno probabilità di ottenere una risposta patologica completa se trattati con una combinazione di chemioterapia neoadiuvante (chemioterapia somministrata prima dell'intervento chirurgico) più terapie mirate HER2 La chemioterapia era una combinazione di un taxano come il Taxol (paclitaxel) e un'antraciclina come l'Adriamicina (doxorubicina).

Ciò era vero anche nelle persone che erano state trattate con due farmaci per la terapia mirata HER2, entrambi Herceptin (trastuzumab) e Tykerb (lapatinib). Detto questo, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale erano simili sia in quelli con che senza la mutazione.

Diversi studi successivi hanno trovato risultati simili, specialmente in persone che avevano tumori sia HER2 positivi che positivi ai recettori degli estrogeni.

Cancro al seno metastatico positivo al recettore degli estrogeni

Uno studio del 2019 ha rilevato che le persone con carcinoma mammario metastatico ER + che avevano tumori con una mutazione PIK3CA nel dominio H1047R erano più sensibili (hanno risposto meglio) al farmaco Afinitor (everolimus). Afinitor è un farmaco classificato come inibitore di mTOR .

È ora disponibile un trattamento mirato specificamente alla mutazione.

Testing

Il test per una mutazione PIK3CA può essere eseguito su un campione di tessuto (da una biopsia) o su un campione di sangue (biopsia liquida). Una biopsia liquida è meno invasiva, ma se il test è negativo si consiglia una biopsia tissutale per cercare la mutazione.

Insieme all'approvazione di Piqray per le persone con carcinoma mammario metastatico (MBC) con mutazioni PIK3CA, è stato approvato un test diagnostico di accompagnamento Therascreen. Oltre a determinare chi può rispondere a Piqray, i test possono aiutare a prevedere la prognosi con cancro al seno in stadio iniziale e prevedere la risposta ad altri trattamenti.

Piqray (Alpelisib) per MBC con mutazioni PIK3CA

Fino a poco tempo, i farmaci erano stati valutati per il trattamento del carcinoma mammario metastatico che aveva come bersaglio P13K. Sfortunatamente, la tossicità di queste terapie (che hanno preso di mira tutte le subunità dell'enzima) ha limitato i benefici.

Il farmaco Piqray (alpelisib) è stato il primo inibitore P13K approvato per il cancro al seno nel 2019. A differenza dei farmaci precedenti, Piqray prende di mira solo la subunità α (un inibitore specifico della subunità P13Kα), l'unica subunità che viene solitamente attivata.

In uno studio clinico di fase 3 del 2019 (SOLAR-1) pubblicato sul New England Journal of Medicine, la combinazione di Piqray e Faslodex (fulvestrant) ha quasi raddoppiato il tasso di sopravvivenza libera da progressione delle persone con carcinoma mammario metastatico positivo per mutazioni PIK3CA da 5.7 mesi a 11,0 mesi.

Piqray è ora approvato per donne e uomini in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore degli estrogeni che hanno progredito con una terapia endocrina (ormonale) come il tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi. Gli effetti collaterali più comuni includono glicemia alta (iperglicemia), eruzione cutanea e diarrea.

Una parola da Verywell

Determinare le mutazioni presenti in un tumore al seno che guidano la crescita può aiutare a prevedere il comportamento di questi tumori, la potenziale risposta ai trattamenti e se le persone si qualificano per un farmaco che è stato trovato per migliorare la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma mammario metastatico. Sebbene siano stati fatti molti progressi nel trattamento del carcinoma mammario in stadio iniziale, il carcinoma mammario metastatico rimane difficile da trattare, con un tasso di sopravvivenza mediano di soli tre anni. Vedere progressi nel trattamento dei tumori in stadio avanzato come questo è incoraggiante e necessario se si vogliono migliorare i tassi di sopravvivenza.