Quando HAART è diventato ARTE?

La terapia antiretrovirale viene utilizzata per il trattamento dell'HIV e comprende una combinazione di farmaci che bloccano le diverse fasi del ciclo di replicazione del virus. In questo modo, il virus può essere soppresso a livelli non rilevabili dove può fare pochi danni al corpo.

L'efficacia della terapia antiretrovirale di combinazione è stata segnalata per la prima volta dai ricercatori nel 1996 alla Conferenza internazionale sull'AIDS di Vancouver, che ha soprannominato l'approccio HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva).

Oggi, il termine HAART è meno comunemente usato ed è stato ampiamente soppiantato nella letteratura medica dalla ART (terapia antiretrovirale) semplificata. Il cambiamento nella terminologia riguarda più della semplice semantica; riflette un cambiamento negli obiettivi e nei benefici della terapia contro l'HIV e un passo avanti rispetto a ciò che storicamente implicava HAART.

Prima di HAART

Quando i primi casi di HIV furono identificati negli Stati Uniti nel 1982, gli scienziati si affrettarono a trovare modi per curare un virus che aveva poca precedenza nella medicina moderna.

Ci vollero cinque anni prima che il primo farmaco antiretrovirale, chiamato AZT (zidovudina), fosse approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel marzo 1987. Fornì al pubblico la prima garanzia che la malattia, ampiamente considerata condanna a morte, potrebbe un giorno essere controllata.

Nonostante i primi progressi, l'AZT ha offerto solo benefici modesti, aumentando i tempi di sopravvivenza in media di 24 mesi.

Il rapido sviluppo della resistenza ai farmaci ha reso il farmaco sempre più utilizzato, mentre gli effetti tossici del farmaco spesso hanno lasciato gli utenti con grave anemia, problemi al fegato e altre complicazioni intollerabili.

Nel 1988, altri tre farmaci furono rapidamente approvati - Hivid (ddC, zalcitabina), Videx (ddI, didanosina) e Zerit (d4T, stavudina) - e usati in terapie combinate nel tentativo di estendere ulteriormente l'aspettativa di vita. E, sebbene certamente aiutassero, si sono dimostrati ancora più tossici dell'AZT e richiedevano schemi di dosaggio complessi, spesso con dosi multiple assunte durante il giorno e la notte.

Ciò che i ricercatori hanno rapidamente iniziato a capire è che questi farmaci - e quelli successivi come Viramune (nevirapina) ed Epivir (3TC, lamivudina) - non sono riusciti a ottenere un controllo duraturo perché avevano tutti meccanismi d'azione simili e bloccavano solo uno dei sette stadi del ciclo di replicazione del virus.

È stato proposto che prendendo di mira altre fasi, il virus avrebbe molte meno opportunità di replicarsi e potrebbe essere potenzialmente completamente controllato. Quella promessa iniziò a realizzarsi nel 1995 con l'introduzione di una nuova classe di farmaci antiretrovirali noti come inibitori della proteasi (PI).

Avvento di HAART

Nel 1995, la FDA approvò il primo inibitore della proteasi chiamato Invirase (saquinavir). A differenza di altri antiretrovirali dell'epoca, che bloccavano la capacità del virus di "dirottare" il meccanismo genetico di una cellula e trasformarlo in una fabbrica di produzione di HIV, PIs ha bloccato la capacità del virus di assemblare nuove copie di se stesso dalle proteine ​​strutturali.

Questo approccio uno-due si è rivelato il punto di svolta nella crescente pandemia.

Alla conferenza del 1996 a Vancouver è stato riferito che l'uso strategico di tre farmaci di ciascuna delle due classi è stato in grado di raggiungere e sostenere una carica virale non rilevabile, mettendo efficacemente in remissione la malattia.

Il nuovo approccio è stato rapidamente soprannominato HAART e immediatamente implementato come standard di cura. Nell'arco di tre brevi anni, i decessi per HIV negli Stati Uniti e in Europa sono crollati di oltre il 50%, il primo calo di questo tipo dall'inizio della pandemia.

Anche così, HAART era tutt'altro che perfetto e l'aspettativa di vita media, sebbene notevolmente migliorata, era ancora inferiore a quella della popolazione generale. Entro la fine del secolo, un ventenne in terapia antiretrovirale potrebbe potenzialmente vivere fino ai 50 anni.

In questo contesto "altamente efficace" era indicativo dei limiti di HAART quanto i suoi vantaggi.

Oltre HAART

Nel 2000, i limiti dei farmaci antiretrovirali disponibili sono diventati immediatamente chiari. Nonostante la loro capacità di ottenere la soppressione virale, potrebbero essere estremamente difficili per l'utente per diversi motivi:

• Gli inibitori della proteasi dell'epoca erano associati a effetti metabolici potenzialmente gravi, inclusa la lipodistrofia (la ridistribuzione a volte deturpante del grasso corporeo), la resistenza all'insulina e le aritmie cardiache.
• AZT, Zerit e altri farmaci classificati come inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) potrebbero causare una grave neuropatia periferica e acidosi lattica potenzialmente pericolosa per la vita.
• I farmaci dell'epoca erano meno "indulgenti" e soggetti al rapido sviluppo di resistenza ai farmaci se l'aderenza al trattamento era tutt'altro che perfetta. Alcuni inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) come Viramune potevano sviluppare resistenza con una sola mutazione virale .
• Alcuni inibitori della proteasi, come Invirase, richiedevano tre capsule ogni 8 ore, un programma che molti trovavano difficile da sostenere a lungo termine.

Questi problemi erano così problematici che HAART veniva normalmente ritardato fino a quando la funzione immunitaria non scendeva al di sotto di una certa soglia (vale a dire, un conteggio di CD4 inferiore a 350). I rischi del trattamento precoce all'epoca erano considerati superiori ai benefici.

Tutto ciò è cambiato nel 2001 con l'introduzione di Viread (tenofovir disoproxil fumarato), un nuovo tipo di NRTI che aveva molti meno effetti collaterali, poteva superare una resistenza profonda e richiedeva solo una pillola al giorno.

Entro il 2005, con l'aumento dei tassi di speranza di vita e il calo dei tassi di mortalità in tutto il mondo, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il trattamento dell'HIV al momento della diagnosi previene le malattie gravi associate all'HIV e non malattie di un sorprendente 61%.

Con il trattamento universale della diagnosi che è diventato il nuovo standard in tutto il mondo, la comunità medica ha iniziato a utilizzare l'ART per descrivere un approccio terapeutico che ora era più che "altamente efficace".

L'ARTE oggi

La principale differenza tra HAART della fine degli anni '90 / inizio 2000 e l'ART oggi è che l'HIV può davvero essere considerato una condizione cronica e gestibile. Non solo un ventenne a cui è stato diagnosticato l'HIV oggi può vivere bene fino ai 70 anni, ma può farlo con farmaci più sicuri, più duraturi e più facili da assumere.

Nuovi farmaci e classi di farmaci

Negli ultimi anni sono state sviluppate nuove classi di farmaci antiretrovirali per attaccare il virus in modi diversi. Alcuni impediscono l'attaccamento dell'HIV alle cellule ospiti (inibitori di ingresso / attaccamento), mentre altri bloccano l'integrazione della codifica virale nel nucleo della cellula ospite (inibitori dell'integrasi).

Inoltre, sono state create versioni più recenti di PI, NRTI e NNRTI che offrono una migliore farmacocinetica (attività del farmaco), meno effetti collaterali e migliori profili di resistenza ai farmaci.

Uno di questi esempi è una versione aggiornata di Viread chiamata tenofovir alafenamide (TAF). Piuttosto che somministrare direttamente il farmaco, TAF è un "profarmaco" inattivo che viene convertito dall'organismo in tenofovir. Ciò riduce la dose da 300 mg a 25 mg con gli stessi risultati clinici riducendo il rischio di problemi renali associati all'uso di Viread.

Farmaci combinati a dose fissa

Un altro progresso nella terapia è lo sviluppo di farmaci combinati a dose fissa (FDC) in grado di fornire una terapia completa con una sola pillola al giorno. Oggi ci sono 13 di questi farmaci all-in-one approvati dalla FDA.

Le formulazioni a pillola singola non solo hanno migliorato i tassi di aderenza, ma hanno dimostrato di ridurre significativamente il rischio di malattie gravi e ricoveri rispetto alle terapie antiretrovirali multi-pillola.

Ridefinire la terapia di combinazione

Il termine HAART è da tempo sinonimo di terapia con triplo farmaco. E, sebbene sia vero che l'ART consiste tipicamente di tre o più antiretrovirali, il miglioramento della farmacocinetica ha ora reso possibile il trattamento dell'HIV con solo due farmaci antiretrovirali.

Nel 2019, la FDA ha approvato la prima terapia completa a due farmaci nota come Dovato, che combina un inibitore dell'integrasi di nuova generazione chiamato dolutegravir un vecchio NRTI chiamato lamivudina. La combinazione si è dimostrata altrettanto efficace della tripla terapia standard con meno effetti collaterali.

Ulteriore ribaltamento della definizione di ART è stato il rilascio nel 2021 di una terapia iniettabile nota come Cabenuva.

Cabenuva è il primouna volta al meseterapia in grado di ottenere una soppressione virale sostenuta con una iniezione dell'inibitore dell'integrasi cabotegravir e una iniezione di un nuovo NNRTI chiamato rilpivirina.

Progressi come questi ridefiniscono il significato di ART e cosa potrebbe eventualmente diventare.

Una parola da Verywell

Sebbene gli obiettivi della terapia antiretrovirale rimangano gli stessi, ART oggi ha solo una somiglianza apparente con HAART del passato. Senza eccezioni, i benefici del trattamento superano di gran lunga le preoccupazioni che potresti avere sui farmaci o sui loro effetti collaterali.

Inoltre, i vantaggi si estendono a coloro che non sono infetti. Landmark research pubblicata in un'edizione del 2019 diIlLancettaha concluso che le persone con HIV che raggiungono un virale non rilevabile hanno zero possibilità di infettare gli altri.

Questi fattori sottolineano ulteriormente la necessità di test HIV e illustrano perché la Task Force dei servizi preventivi degli Stati Uniti raccomanda il test HIV una tantum di tutti gli americani di età compresa tra 15 e 65 anni come parte di una visita medica di routine.